经眼动脉灌注化疗治疗视网膜母细胞瘤320例的临床研究

夏杰军 赵军阳 范若思 刘珍银 谭小云 姜华 张靖

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）是婴幼儿最常见的眼内原发恶性肿瘤，发病率约为1/28 000～1/15 000[1]；中国每年新增RB病例约1 000例，约2/3的患儿在3岁前发病，无性别及种族差异[2]。传统的治疗包括眼球摘除、外照射、全身化疗和局部治疗（冷冻、温热疗法、激光光凝、放射性核素）。在过去的十余年间，经眼动脉灌注化疗为主的综合治理手段已经逐渐成为治疗RB的重要方法[3]。这种方法提高了对RB肿瘤的控制，大幅度提高了保眼率和降低了并发症[4]。我们收集了2009年4月至2016年4月间在我科完成使用经眼动脉灌注化疗患儿320例，现总结如下。

资料与方法

一、一般资料

本研究回顾性了分析2009年4月至2016年4月，我科收治的符合以下纳入和排除标准的患儿。纳入标准：（1）术前经眼底检查、眼部超声、CT或MRI检查，明确诊断为RB患儿，并根据视网膜母细胞瘤国际分期（international intraocular retinoblastoma classification，IIRC）对肿瘤进行分期。（2）在我科至少接受1次以上（intra-arterial chemotherapy，IAC）治疗。（3）距离最后一次IAC 1年以上，且无需接受任何治疗的患儿。排除标准：（1）诊断不明确，资料不完整，不愿意接受随访者。（2）术前检查存在以下问题：①临床高危因素，如眶蜂窝织炎、白内障；②影像学高危因素，如视神经增粗、MRI或CT增强扫描有强化；③眼球壁不完整。（3）患有其他严重的眼部疾病。（4）有严重系统性疾病包括肝肾功能异常，血常规及凝血功能异常以及先天心脏病患者及听力障碍者等。本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求；所有患者均获知情同意。

根据所有病例的病案号查询电子病历，摘录其相关流行病学信息；并通过电话随访、微信随访、短信随访、门诊随访等方法获取患儿资料。

二、IAC治疗方法

采用美国GE Advantx LCV DSA设备。患儿取仰卧位、头部正位，行全身麻醉后体位固定。常规消毒，行股动脉Seldinger穿刺插管，成功后置入4 F小儿血管鞘。注射肝素使患儿全身肝素化，体重＜10 kg者剂量为75 U/kg，体重＞10 kg者剂量为100 U/ kg。连接2套旁路生理盐水加压滴注系统，其中1套与导引导管连接，另1套与微导管连接。持续滴注调节，保证液体滴注速度为每分钟15～30滴。用4 F超滑Cobra导管选择性插入患儿患侧颈内动脉。增强器转至90°，头颅影像呈侧位，人工手推对比剂碘克沙醇（含碘320 mg/mL）进行颈内动脉造影（见图1A）。眼动脉显影后予以路标，用ev3微导丝引导1.7 F ev3 45微导管，行眼动脉超选择性插管，造影确认微导管在眼动脉内且脉络膜显影清晰后，行眼动脉灌注化疗（见图1B）。30 min内完成眼动脉灌注化疗，滴注速度为2 mL/min。术中如果经颈内动脉造影眼动脉显影欠佳，则行同侧脑膜中动脉造影，脉络膜染色清晰，则可经脑膜中动脉途径灌药。治疗过程中将颈内动脉-眼动脉途径作为首选途径，对于无法经该途径实施动脉化疗的病例则将颈外动脉-脑膜中动脉或球囊法作为替代途径。术毕，撤管后拔出动脉鞘，压迫穿刺点5～10 min至止血，用弹力胶布及纱块加压包扎。检查穿刺侧下肢皮肤温度与足背动脉搏动大致正常后，可送返复苏室。每间隔约4周重复一次IAC术，方法同前。更详细步骤请参考张靖等著《视网膜母细胞瘤选择性眼动脉化疗技术中国专家共识》[5]。

三、统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。采用Kaplan-Meier法（KM法）绘制单变量生存曲线，描述患者累计保眼率和累计生存率情况，并对组间生存率进行Wilcoxon检验，将两组比较中，差异有统计学意义的变量纳入多因素 logistic 回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

图1 典型病例

结 果

一、存活患儿数据

根据纳入和排除标准，共307例（374只患眼）RB患儿存活，其中男184例，女123例；临床首发症状主要为白瞳症204人，斜视45人，视力下降30人，患眼红肿22人，体检发现6人。患儿IAC术后随访1～130个月，随访时间中位数40个月。见表1。

根据IIRC系统分期，A期1眼，B期23眼，C期25眼，D期258眼，E期67眼。术后284只眼瘤体局部形成钙化斑块稳定，总体保眼率为75.9%（284/374）。A期、B期、C期、D期、E期RB患者随访时间内保眼率分别为100%、95.7%、100%、80.6%、41.8%。

对性别、国际眼内RB肿瘤的分级、年龄、术前的治疗史等因素与疗效的关系进行单因素分析，发现仅临床分期差别有统计学意义（Wilcoxon统计量，χ2=74，P＜0.001），认为不同分期的RB患儿保眼率有差别。生存函数曲线如图2。

表1 RB存活患儿的一般资料

二、死亡数据

图2 存活RB患儿保眼率生存分析

本研究中13例(13/320，4.0%) RB患儿在随访期内因疾病出现死亡。其中男11例，女2例；7例双眼，8例单眼；A期3眼，B期1眼，C期2眼，D期11眼，E期3眼，平均死亡年龄35.7个月（13～82个月），无治疗史7人，有治疗史6人。D期死亡率（11/269，4.1%），E期死亡率（3/70，4.3%），死亡原因：颅内转移11例，远处转移1例，三侧性肿瘤1例；共有12例中断和放弃治疗；死亡距离最后一次IAC治疗的平均时间为7.1个月（1～22个月），其中5例在眼球摘除后死亡。见表2。

讨 论

经眼动脉灌注化学治疗是将化疗药物通过微导管精准地注入眼动脉的一种介入放射学治疗方法，又被称为超选择经眼动脉灌注化疗术（selective ophthalmic artery infusion，SOAI）或眼动脉介入（ophthalmic artery chemotherapy，OAC），可以使大部分化疗药直接进入眼动脉，起到局部化疗作用。研究发现该法到达眼球内的药物浓度是通过静脉治疗的10倍，而使用这种方法时外周血液和组织中的药物浓度则可以忽略不计，目前已成为治疗眼内期RB的一线治疗方法[6-7]。

RB的分期对于治疗方法的选择及治疗疗效非常重要[8]。眼内早期（A期、B期、C期）与晚期（D期、E期）的RB的患儿保眼率相差较大。不同研究报道中，早期RB患儿全身化疗的保眼率为70%～100%，而晚期RB患儿的保眼率仅为20%～50%，明显低于早期。Shields等[9]用化学减容联合局部治疗了249只眼，平均随访时间为6.2年，其成功率（未使用外放射治疗和眼摘）为A期100%，B期93%，C期90%，D期47%，而E期全部进行了眼摘。Shields等另一报道，用化学减容联合局部治疗了64只E期眼，平均随访时间为5年，而成功率仅为25%[10]。

Gobin等[11]采用IAC治疗95只RB患眼，共进行259次插管，平均每只眼手术次数为3.1次；大多数患者仅使用单药美法仑，有治疗史与无治疗史2年内保眼率分别是81.7%和58.4%，其中20.0%的晚期和巨大肿瘤RB患眼仍然需要摘除眼球，11.4%的患者发生了显著的白细胞减少，但是均无需输注血制品。Shields 等[12]报道了随访长达5年结果：67例患儿共7只眼，其中原发病例保眼率为72%，继发病例（曾接受化疗）保眼率为62%。在原发病例中B期、C期保眼率达100%，D期为94%，E期为36%。同时在所有的病例中均未出现中风、癫痫、肿瘤转移、死亡等严重并发症。在本研究病例中IAC治疗A期（n=1）、B期（n=23）、C期（n=25）、D期（n=258）、E期（n=67）RB患者随访时间内保眼率分别为100%、95.7%、100%、80.6%、41.8%。分析其中原因可能为对于IIRC E级及大量玻璃体种植转移的患儿，单独通过眼动脉介入化疗常难以控制肿瘤复发及进展。由于玻璃体缺乏血供，化疗药物难以进入，玻璃体内残存的肿瘤往往会导致复发及进展。综合比较文献，结合本研究结果可发现IAC治疗RB较全身化疗可明显提高D期保眼率[13]。

表2 死亡患儿情况

目前眼球摘除主要用于治疗失败后的眼内晚期RB患儿[14]。眼球摘除原因为：（1）疾病进展，怀疑有视神经侵犯、前房侵犯、脉络膜侵犯、巩膜侵犯或眼外肿瘤；（2）玻璃体出血、玻璃体混浊等眼内腔不透明，掩盖肿瘤真实状态；（3）眼球痨。保眼治疗相比于单纯的眼球摘除治疗，治疗费用昂贵，需要家长有足够的随访依从性、便利性、经济能力和心理承受能力。

据报道，目前每年全世界接近3 001～3 376个患儿死于RB[15]。近年来发达国家通过开展常规眼科筛查，早期诊断治疗，RB患儿5年生存率较高，而发展中国家RB患儿就诊时间较晚，延误早期治疗时机，导致其病死率仍较高。在中国每年约有1 100个新发病例，分布在32个省内。杨华胜等[16]报道1997—2001年视网膜母细胞瘤的生存率和预后因素研究，RB患者在42个月后生存率稳定在78.72%，与同时代发达国家相比尚有一定的差距，当时影响我国RB生存率的因素可能是:就诊时病情重，家长忽视患儿的白瞳症，认为是正常现象，直至症状加重出现眼红、眼痛才就诊；忽视复诊和中断术后的辅助治疗，尽管在出院时已交待家长，但有一部分家长是等待患儿已摘除的眼重新出现红肿痛才来就诊，一部分是因为已摘除一眼，而另一眼的病情未及时发现和治疗而延误诊治。本研究中患儿生存率为96.0%，病例死亡率与发达国家相当，生存率与前述报道相比有了长足的进步。

综上，经眼动脉灌注化疗技术是一种安全有效的治疗手段，能够显著提高RB患儿的保眼率，远期效果亦良好。