盐酸羟考酮缓释片简化滴定法滴定和治疗中重度癌痛的有效性和安全性观察

祁联芬，李丽娜，周鹏飞，董娟，李密，邓运冰，王鑫和，姚晓军

620010 四川 眉山，眉山肿瘤医院 胸部肿瘤科(祁联芬、李丽娜、周鹏飞、董娟、李密、邓运冰、王鑫和、姚晓军);610061 成都，成都市公共卫生临床医疗中心 胸外科(姚晓军)

控制疼痛是癌症治疗的重要组成部分之一，对癌痛患者进行止痛药物的初始剂量滴定在疼痛控制过程中至关重要。目前，传统吗啡短效制剂滴定方法由于其很多局限性在临床实际工作中难以普遍开展。部分指南[1]、规范[2]及专家共识[3]提出了吗啡、氢吗啡酮以及羟考酮等强阿片类药物短效及长效制剂都可用于剂量滴定。因此，有很多临床工作者采用了多种阿片类药物缓释制剂进行背景剂量滴定的治疗模式，以期寻求一种安全、有效及快速的滴定方式，从而使患者疼痛得到及时有效控制[4-7]。但就具体方法而言，目前国内尚未形成共识。梁军[8]尽管提出了以盐酸羟考酮缓释片为背景的简化剂量滴定方案，但尚未得到国内大量临床数据印证，且存在羟考酮缓释片规格与剂量选择的矛盾问题。我院胸部肿瘤科近年来采用一种简化滴定法对中重度癌痛患者进行了剂量滴定及后续治疗，以观察其有效性与安全性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院胸部肿瘤科2017年5月20日至2019年7月20日收治的中重度癌性疼痛住院患者，疼痛评分采用疼痛数字分级(Numerical Rating Scale，NRS)评分，0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。入组标准：NRS≥4分的阿片类药物未耐受肿瘤患者；患者均有明确的组织病理诊断或细胞学诊断结果；男女不限，年龄≥18岁；美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分≤2分，预计生存期≥1个月；所有患者均能经口进食，用药前患者无严重恶心、呕吐及腹泻等消化道症状。排除标准：非肿瘤性疼痛；哺乳期和怀孕期妇女；伴严重心、脑及肝肾功能障碍；伴缺氧性呼吸功能障碍；伴精神障碍；有完全性消化道梗阻；1周内有阿片类镇痛药物用药史；有阿片类药物过敏或滥用史。所有患者或家属对治疗方案均知情同意，滴定期间可以接受双膦酸盐治疗，但未接受手术、放化疗、分子靶向治疗及免疫治疗(85%的患者为首次确诊，观察时间仅1周，未开始抗肿瘤治疗)。

1.2 治疗方法

所有患者均给予口服盐酸羟考酮缓释片 (商品名：奥施康定，10 mg/片；40 mg/片)进行初始剂量滴定及后续镇痛治疗。治疗期间如出现爆发痛，则使用即释吗啡片(10 mg/片)口服控制。

参考既往文献[7-8]，设计具体滴定流程(图1)，对于阿片未耐受的中重度癌痛患者，初始剂量分别为盐酸羟考酮缓释片10 mg及20 mg口服1次/12 h。服药时整片吞服，不可掰开或嚼碎(入院时如果患者疼痛不能耐受，在进行充分评估后必要时给予单次即释吗啡类药物止痛)。后续剂量每24小时调整一次，以疼痛影响睡眠情况及爆发痛次数为主要调整依据。如疼痛影响睡眠、爆发痛≥每日3次，则增加盐酸羟考酮缓释片的基础剂量，每次增加的剂量幅度为原有剂量的25%～100%(若治疗后再评估NRS 4～6分，剂量增加25%～50%；若NRS 7～10分，剂量增加50%～100%)。因目前国内盐酸羟考酮缓释片无5 mg剂量，若初始剂量为10 mg，如疼痛不能缓解则后续剂量增加为20 mg。期间不增加盐酸羟考酮用药次数，至理想镇痛 (即NRS评分≤3分、每日爆发痛次数<3次)后维持盐酸羟考酮缓释片用药剂量，后续治疗根据疼痛控制及副作用情况调整基础用药剂量。治疗期间如出现疼痛不能耐受或影响睡眠，口服即释吗啡片 (剂量等同单次盐酸羟考酮缓释片剂量的50%)处理爆发痛。在用药初期合并使用止吐药物及大便软化剂预防副反应，根据病情合理使用非甾体抗炎药 (布洛芬缓释胶囊或塞来昔布胶囊)、抗抑郁药 (阿米替林片)、抗惊厥药 (加巴喷丁胶囊)等，并配备纳洛酮防治阿片类药物中毒。重点观察该简化滴定法1 h、12 h、24 h疼痛缓解率、前3日滴定完成率、用药1周后患者NRS评分、疼痛缓解率、体力状况评分(Karnofsky performance status，KPS)、生活质量改善及不良反应发生情况等。

1.3 判定标准

1.3.1 疼痛缓解率 疼痛缓解率根据WHO标准进行疗效判定[9]。完全缓解(complete remission,CR)：治疗后完全无痛；部分缓解(partial remission,PR)：疼痛较给药前明显减轻，睡眠基本不受干扰；轻度缓解(minimal remission,MR)：疼痛较前减轻，但仍明显，睡眠受干扰；无效(no remission,NR)：与治疗前比较疼痛无减轻。疼痛缓解率=(PR+CR)/总例数×100%。分别记录1 h、12 h、24 h、1周疼痛缓解率。

图1 盐酸羟考酮缓释片简化剂量滴定法流程图

1.3.2 滴定完成率 使用羟考酮缓释片滴定后疼痛评分降至3分以下为滴定完成，分别记录1日、2日、3日滴定完成率。

1.3.3 KPS评分及生活质量评分 将患者KPS评分标准分为0至100分，共11个等级，得分越高表示健康状况越好，越能忍受治疗给身体带来的副作用。根据我国试行的肿瘤患者生活质量评分[10]，从食欲、睡眠、精神状态、疲乏及日常生活5个方面记录患者治疗前、后得分情况，每项分为1～5分，分值越高表示患者生活质量越好。

1.3.4 不良反应 统计记录患者服用盐酸羟考酮缓释片后出现恶心、呕吐、便秘、尿潴留、皮肤瘙痒、嗜睡、头晕、呼吸抑制、谵妄的例数，计算不良反应发生率，同时总结预防措施。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 患者一般情况

共纳入125例患者，其中中度癌痛者88例，重度癌痛者37例;男性76例，女性49例。年龄42～93岁，中位年龄62岁。病程半个月～96个月，中位病程4个月。原发病灶类型包括肺癌93例、食管癌17例、乳腺癌15例；疼痛类别包括骨痛43例、软组织痛18例、内脏疼痛19例、神经病理性痛3例、合并2种或2种以上混合性疼痛42例。

2.2 盐酸羟考酮缓释片简化滴定后1 h、12 h、24 h疼痛缓解率

125例中重度癌痛患者使用盐酸羟考酮缓释片，1 h疼痛缓解率为61.6%，12 h疼痛缓解率为74.4%，24 h疼痛缓解率为88.8%(表1)。

表1 125例患者使用盐酸羟考酮缓释片后1 h、12 h、24 h疼痛缓解率

2.3 盐酸羟考酮缓释片简化滴定前3日滴定完成率

125例中重度癌痛患者使用盐酸羟考酮缓释片1日滴定完成率为88.8%，2日滴定完成率为93.6%，3日滴定完成率为96.0%。3天内所有患者每日用药次数为2～5次，平均(2.5±0.5)次。3日后平均使用剂量为(21.2±13.5) mg/次，其中中度癌痛组为(15±8.9) mg/次，重度癌痛组为(36.2±10.8) mg/次(表2)。

表2 125例患者使用盐酸羟考酮缓释片前3日滴定完成率

2.4 治疗前、治疗1周后NRS评分及疼痛缓解率

125例中重度癌痛患者使用盐酸羟考酮缓释片治疗1周后用药剂量为10 mg至60 mg，口服1次/12 h，治疗前、治疗1周后疼痛评分分别为4.15±1.71、1.39±0.84，差异有统计学意义 (t=16.9，P<0.01)。治疗1周后疼痛总缓解率为98.4%，其中中度疼痛为98.9%，重度疼痛为97.3%(表3)。

表3 125例患者使用盐酸羟考酮缓释片治疗1周后疼痛缓解率

2.5 KPS评分及生活质量评分改善情况

125例中重度癌痛患者使用盐酸羟考酮缓释片治疗前、治疗1周后KPS评分分别为66.48±10.33、76.24±8.30，差异有统计学意义 (t=14.85，P<0.01)；1周后食欲、睡眠、精神状态、疲乏及日常生活评分均较治疗前增加 (P<0.01)(表4)。

表4 125例患者使用盐酸羟考酮缓释片治疗前、治疗1周后生活质量改善情况

2.6 不良反应发生情况

使用盐酸羟考酮缓释片治疗过程中有105例发生不良反应，发生率为84.0%，其中便秘47例(37.6%)，恶心41例(32.8%)，呕吐31例(24.8%)，头晕15例(12.0%)，嗜睡9例(7.2%)，尿潴留6例(4.8%)，谵妄1例(0.8%)，呼吸抑制0例，皮肤瘙痒0例。便秘、恶心、呕吐、头晕经对症治疗后得以缓解，尿潴留经诱导排尿及药物减量后得以缓解，嗜睡、谵妄随用药时间延长有所减轻，仅有1例患者因出现不良反应(恶心、呕吐、头晕)而拒绝继续使用盐酸羟考酮缓释片，有1例患者不良反应严重影响日常生活，其余患者不良反应经对症处理或未处理不影响日常生活。

3 讨 论

阿片类镇痛药是治疗癌痛的主要药物，应用得当可使85%～90%的癌痛得到缓解[11]。然而每个人对疼痛的耐受程度、对药物的敏感度不同，同一患者在癌症不同阶段因疼痛的程度不同所需要的止痛药物剂量也不同，这就需要疼痛滴定以确定药物达到治疗窗的负荷和维持剂量。NCCN指南推荐：未使用过阿片类药物的中重度癌痛患者滴定起始剂量为吗啡片5～15 mg/次[12]，但即释吗啡片半衰期短，用于癌痛的滴定过程中容易出现“峰谷”现象，每天用药至少6次，增加临床医务人员工作量，影响患者休息及睡眠，疼痛控制稳定后，需要转换为缓释阿片类药物，限制其在临床中的广泛使用。盐酸羟考酮缓释片因其独特的制作工艺，38%即释，62%缓释，生物利用度60%～90%，具有快速起效、持续强效镇痛的特点，患者服药后40分钟内起效[13]，口服盐酸羟考酮缓释片10 mg相当于口服吗啡片7.6 mg，符合滴定起始剂量标准[2,12]。本研究中，滴定及后续镇痛过程中使用口服即释吗啡片(剂量等同单次盐酸羟考酮缓释片剂量的50%)处理爆发痛也符合规范[2]：将前24小时用药总量的10%～20%换算为吗啡解救剂量(吗啡∶羟考酮=1.5～2∶1)。

本研究采用盐酸羟考酮缓释片对125例中重度癌痛患者进行简化滴定，1 h疼痛缓解率为61.6%，12 h疼痛缓解率为74.4%，24 h疼痛缓解率 (等同于1日滴定完成率)为88.8%，2日滴定完成率为93.6%，3日滴定完成率为96.0%。大部分患者疼痛在1日内得到有效控制并完成滴定，前3日患者用药次数为2～5次，平均(2.5±0.5)次，较即释吗啡片滴定(每天至少6次)明显减少，不良反应发生率低，无呼吸抑制出现，易被患者及家属接受，提高了治疗的依从性。盐酸羟考酮缓释片简化滴定法遵循了《中国癌症疼痛诊疗规范》[2]基本原则，且根据盐酸羟考酮缓释片的规格在剂量使用上做了灵活调整，滴定步骤简单，滴定期转入维持期无需换药，减少了医务人员工作量，易在临床上推广使用。沈俊俊等[14]采用盐酸羟考酮缓释片和吗啡片滴定中重度癌痛患者60例，发现滴定后第1天盐酸羟考酮缓释片组疼痛缓解率明显高于吗啡片组(83.33%vs60.00%)，爆发痛发生率明显少于吗啡片组(23.33%vs53.33%)，疼痛达到稳态率明显高于吗啡片组(86.67%vs63.33%)，差异均有统计学意义，不良反应与吗啡片类似。刘勇等[15]对盐酸羟考酮缓释片与吗啡即释片在中重度癌痛患者滴定中的疗效及安全性进行了Meta分析，共纳入12项前瞻性随机对照试验，结果显示盐酸羟考酮缓释片组在1 h、4 h、24 h的疼痛缓解率、滴定周期和镇痛起效时间方面均显著优于吗啡即释片组，羟考酮缓释片可以更快速地完成剂量滴定，且便秘和恶心呕吐的发生率显著低于吗啡即释片，是中重度癌痛滴定的更好选择。国外也有研究[16]提示盐酸羟考酮缓释片在中重度癌痛滴定中疗效确切，安全性高。

盐酸羟考酮缓释片不仅在疼痛滴定方面具有优势，而且由于它持续镇痛12 h，镇痛作用1.5～2倍于吗啡，用药24～36 h即可达到稳态血药浓度，无剂量封顶效应，长期用药无蓄积，相对于其他阿片类药物而言，对κ受体的作用效果更加显著，而κ受体与神经病理性疼痛、内脏痛等有较大关联性，故而，其在改善患者内脏痛、神经病理性疼痛等方面的效果更加显著[13]，这也就促使该药物逐渐被广泛应用于癌痛患者的治疗。本研究观察了125例中重度癌痛患者，疼痛评分在使用盐酸羟考酮缓释片治疗前及治疗1周后得到显著下降，1周后疼痛总缓解率达到98.4%，治疗后患者的KPS评分及生活质量得到明显改善，不良反应发生率为84.0%，主要不良反应为便秘、恶心、呕吐、头晕，经对症处理或随用药时间延长逐渐减轻或消失，对日常生活影响较小，安全性高。周行[17]及李宁等[18]的研究亦证实盐酸羟考酮缓释片镇痛效果确切、口服安全性高、不良反应轻微。盐酸羟考酮缓释片与吗啡缓释片相比在疼痛缓解率及不良反应方面是否具有优势呢?多项研究[12,19-20]显示盐酸羟考酮缓释片与盐酸吗啡缓释片的疗效相当，而便秘的发生率及经济学成本更低。也有Meta分析[21-22]证实羟考酮缓释片对中晚期癌症患者的镇痛作用优于吗啡缓释片，且安全性较高。

综上所述，采用盐酸羟考酮缓释片简化滴定法进行中重度癌痛的滴定和治疗符合癌痛诊疗规范，其起效迅速，流程简化，使用方便，能快速达到滴定稳态，可用于中重度癌痛患者的常规滴定，且镇痛效果确切、不良反应轻微，合理应用可显著改善癌痛患者的生活质量和治疗的依从性，可作为临床上滴定和治疗中重度癌痛的优选方式。

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