125例产前性染色体非整倍体胎儿的临床特征和妊娠选择

罗小金 丛潇怡 刘效伊 陈婧 胡亮 李高驰 裴元元 冉健 温丽娟 魏凤香，2

1广东省深圳市龙岗区妇幼保健院产前诊断中心（广东深圳518172）；2遵义医科大学基础医学院病原生物学教研室（贵州遵义563006）

最常见的性染色体非整倍体异常（sex chromosome aneuploidy，SCA）主要为45，X（特纳综合征）、47，XXY（克氏综合征）、47，XXX（超雌综合征）、47，XYY（超雄综合征）和SCA 嵌合体，其发病率约为1/400，几乎是21 三体综合征发病率的两倍［1］。SCA的临床差异化比较大，大部分存在智力偏低情况，45，X 和47，XXY 相较于47，XXX 和47，XYY，其性腺发育和生殖能力均较差［2-5］。以往大部分的SCA 病例并不能有效筛检出来，少数SCA 病例的检出主要因妊娠高危（唐氏综合征筛查高风险或高龄）行产前诊断偶然性诊断发现［3］。无创产前检测（NIPT）技术是一种高精度筛查方法，在我国主要作为二级筛查方案广泛应用于筛查胎儿非整倍体异常，可以有效筛检出胎儿SCA 病例［3］。本研究因政府提供公共卫生项目支持，NIPT 作为一线筛查技术对本地区所有来我院建档的孕妇提供免费筛查，过往大部分不能筛检出的SCA病例，随着NIPT 技术的广泛应用，大量SCA 筛查和诊断结果呈现在遗传咨询医师面前，给产前咨询和诊断工作带来非常大的困惑和挑战。本研究对经NIPT 筛查和核型确诊的125例SCA 病例的产前指征、类型、超声表现、妊娠选择及其跟踪随访进行回顾性总结分析，为将来产前SCA 病例的科学妊娠提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料2016年1月至2019年12月在我院产科建档，孕周＞12 周所有选择NIPT 产前筛查的单胎孕妇，孕妇的产前指征包括低风险妊娠、高龄、唐氏综合征筛查高风险、唐氏综合征筛查临界值风险及超声结果异常。NIPT 检测指征不包括夫妇一方染色体异常、染色体异常分娩史及1年内接受异体输血者等。孕妇平均年龄为29.6岁，采血时的平均孕周为16.2 周。所有NIPT 筛查结果为SCA 高风险者均建议产前咨询后行羊水穿刺染色体核型分析确诊。拒绝产前诊断者，跟踪随访至孕妇正常分娩3 个月后。

1.2 NIPT 检测EDTA 抗凝管抽外周血5 mL，6 h内用两步离心法分离血浆：1 600 g 4 ℃离心10 min，取血浆，血浆16 000 g 4 ℃再离心10 min，将血浆存储至-80 ℃冰柜待提取DNA。取200 mL 血浆提取游离DNA 并纯化。建库、Pooling、标签。BGISEQ-500测序仪进行测序。计算每条染色体的Z值，参照标准化来判断染色体是否异常。

1.3 羊水染色体分析B超定位辅助羊膜穿刺术，抽取20 mL 羊水，常规方法进行细胞培养、收获、制片及G 或N 显带染色体核型分析，标本使用Leica SL120 全自动核型扫描分析系统，扫描100 个分裂相，挑选长短适中、分散良好核型计数20 个，分析5 个，嵌合体及异常核型加倍计数至100 个。核型诊断标准依据2016年人类细胞遗传学国际命名体系（ISCN 2016）。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析，计数资料组间率的比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 产前SCA病例的检出与产前指征分布2016年1月 至2019年12月，52 833例单胎妊娠孕妇中检出SCA 高风险282例，阳性筛检率为0.53%。除23例SCA 高风险病例产前咨询后拒绝进一步侵入性产前诊断，259例选择羊水穿刺明确胎儿核型为SCA 病例125例，总的阳性预测值为48.3%。主要包括21例45，X（16.8%）、41例47，XXY（32.8%）、27例47，XXX（21.6%）、30例47，XYY（24.0%）以及6例嵌合体（4.8%）。见表2、3。125例SCA 病例的产前指征分布为53例（42.4%）为低风险妊娠、37例（29.6%）为高龄（≥35）妊娠、9例（7.2%）为唐氏综合征筛查高风险、15例（12.0%）为唐氏综合征筛查临界值风险，11例（8.8%）超声异常（含NT 增厚），见表1。

2.2 产前SCA 病例的妊娠选择125例SCA 病例中59例（47.2%）选择继续妊娠，66例（52.8%）选择终止妊娠。终止妊娠病例主要包括17例45，X、32例47，XXY、8例47，XXX、7例47，XYY 和2例嵌合体，其相应的终止妊娠率分别为81.0%、78.1%、29.6%、23.3%和33.3%，见表2。

表1 125例SCA 病例的产前指征分布Tab.1 Distribution of SCA for prenatal diagnosis例

2.3 产前SCA病例的妊娠选择与超声发现125例SCA 病例中产前诊断前或后超声检查结果异常18例（14.4%），主要包括12例45，X（57.1%，12/21）、2例47，XXY（4.9%，2/41）、1例47，XXX（3.7%，1/27）、1例47，XYY（3.3%，1/30）和2例嵌合体（33.3%，2/6）。12例45，X 确诊超声结果异常主要为6例（50.0%）水肿水囊瘤、3例（25.0%）生殖器模糊、1例马蹄内翻足畸形、1例心脏缺陷及1例腹腔积水。2例47，XXY 病例中1例超声结果显示为肠管强回声和1例法洛四联症。1例47，XXX 病例超声显示胎儿室间隔缺损。1例47，XYY 病例超声显示胎儿NT = 4.1 mm。2例嵌合体病例中1例超声显示胎儿水囊瘤和1例生殖器模糊。超声结果未见异常的107例SCA 病例中，50例（46.7%）选择终止妊娠（5例45，X、30例47，XXY、8例47，XXX、7例47，XYY），57例（53.3%）选择继续妊娠。超声检出异常的18例SCA病例中，16例（88.9%）选择终止妊娠（12例45，X、2例47，XXY 和2例嵌合体），2例（11.1%）选择继续妊娠，见表3。

表2 125例不同类型的SCA 病例的产前诊断妊娠选择Tab.2 Parental decisions on 125 pregnancies following prenatal diagnosis of SCA例（%）

表3 125例SCA 病例的妊娠选择与超声结果（产前诊断前或后）Tab.3 Parental decisions and ultrasound findings（before of after prenatal diagnosis）of SCA例

2.4 59例SCA 继续妊娠病例的妊娠结局和跟踪随访59例（47.2%，59/125）SCA 病例产前咨询后选择继续妊娠，主要包括4例45，X（19.0%，4/21）、9例47，XXY（21.9%，9/41）、19例47，XXX（70.4%，19/27）、6例47，XYY（76.7%，23/30）和4例嵌合体（66.7%，4/6）。59例SCA 病例跟踪随访显示3例孕期超声异常（2例45，X 和1例47，XXX）而终止妊娠，2例（1例45，X和1例47，XXY）孕期发生自发流产，41例（1例45，X、7例47，XXY、13例47，XXX、16例47，XYY 和4例嵌合体）已生育表型正常儿，5例（2例47，XXX 和2例47，XYY）仍在正常妊娠中，8例失访。见表4。

3 讨论

近年来，随着NIPT 广泛应用于产前筛检21、18 和13 三体综合征常染色体非整倍体异常，同时大量的SCA 病例也被有效的检测出来，虽然其阳性预测值相对较低（50%～80%）［6］。本研究259例NIPT 筛检为SCA 高风险病例中接受侵入性产前诊断后，125例（48.3%）确诊为SCA，提示NIPT作为一线筛查技术，可以有效筛检以往血清学筛查方法漏筛的产前SCA 病例，其PPV 相对较低的主要原因可能为母体SCA 嵌合和限制性胎盘嵌合体。WANG 等［7］报道，NIPT 筛检出的SCA 中8.6%是由于母体性染色体嵌合所导致的。限制性胎盘嵌合体在所有孕妇中的发病率为1%，而用于NIPT检测的游离DNA 来源于胎盘，因此NIPT 结果为SCA 时，并不能作为诊断结果直接选择终止或继续妊娠［8］。SCA 类型中又以45，X 的PPV 最低，其部分原因可能为X 染色体GC 含量较低，也有研究认为与孕妇年龄有关［9］。

表4 59例SCA 继续妊娠病例的妊娠结局和跟踪随访Tab.4 Follow up information of SCA without prenatal diagnosis

在NIPT 被广泛应用于产前筛查之前，SCA 的筛查主要是通过血清学筛查或高龄妊娠行产前诊断偶发性被筛检出来［10］。以往的研究显示，SCA病例的产前指征主要为超声结果异常、高龄妊娠、唐筛高风险和NT 增厚等［11-12］。对于45，X 病例，其大部分的产前指征为超声结果异常（胎儿水肿），对于其他类型的SCA，其主要产前指征为高龄和唐氏综合征筛查高风险［13-14］。本研究基于NIPT 作为一线筛查技术应用于产前筛查，SCA 病例的产前指征相较于之前的研究发生了巨大改变。本研究数据显示，SCA 病例的主要产前指征为低风险妊娠（42.4%）行NIPT 筛查检出，其次为高龄妊娠（29.6%）和血清学筛查高风险（19.2%）。提示NIPT 作为一级筛查方案相较于当前普遍作为二线筛查方案更能全面有效筛查SCA 病例。与此同时，随着SCA 病例被大量筛检出来，对于当前的产前诊断和产前咨询策略提出了更高的要求和挑战。

本研究核型确诊的125例SCA 病例中，产前诊断前或后检出超声结果异常18例（14.4%）。本研究显示45，X 产前超声异常率（57.1%，12/21）最高，而47，XXX、47，XXY 和47，XYY 并未检出显著超声异常结果，提示NIPT 筛查或核型诊断为45，X 时，应结合超声检测结果进行产前诊断分析。研究发现，超声异常的SCA 病例孕妇更倾向于选择终止妊娠，尤其45，X 和47，XXY 同时伴有比较严重的生殖问题［5，15］。本研究结果显示所有45，X 和47，XXY 病例超声结果异常均选择了终止妊娠，但同时也显示45，X 和47，XXY 病例即使超声结果正常，亦有大部分孕妇因担心胎儿潜在的临床表型、智力发育和生殖能力问题而选择终止妊娠。研究发现，超声正常的SCA 病例中，孕妇年龄和是否存在不良妊娠史亦影响孕妇妊娠选择，高龄和多次不良妊娠史的孕妇更倾向于冒险选择继续妊娠，对SCA 胎儿持有更加谨慎乐观的态度［4，16］。

125例确诊SCA病例中共66例（52.8%，66/125）选择终止妊娠。与早期国内的研究结果差异比较大，有研究显示2008年SCA 病例终止妊娠率为96%，2013年的SCA 终止妊娠率为84%［4，17］，显示SCA 妊娠终止率有明显下降的趋势。但仍明显高于本研究的52.8%。该研究指出2016年“二孩政策”之前，夫妇宁愿选择终止妊娠也不愿接受潜在风险的SCA“一孩”，而2016年之后，夫妇选择继续妊娠SCA 胎儿的意愿逐渐增加。LAM 等［18］研究指出，香港1994-2014年SCA 的总妊娠终止率为55.6%，与本研究相近，该研究认为过往对于SCA的部分研究报道存在误解和歪曲，导致了SCA 病例的高终止妊娠率。本研究显示，影响SCA 妊娠选择的主要因素为SCA 的类型和超声结果是否正常，45，X（81.0%）和47，XXY（78.1%）的妊娠终止率明显高于47，XXX（29.6%）和47，XYY（33.3%），SCA嵌合体病例的妊娠选择主要依据异常SCA 的嵌合病例和是否存在超声异常［19-20］。研究表明，孕妇年龄、不良生育史、受教育程度及家庭经济条件等亦是影响妊娠选择的主要因素［14，21-22］。

本研究59例被确诊为SCA 病例后选择继续妊娠。4例选择继续妊娠的45，X 病例中2例随后超声检出异常终止妊娠，1例发生自发流产，进一步说明NIPT 提示45，X 时应及时选择产前诊断和定期超声监测，且预后较差。55例（47，XXY、47，XXX、47，XYY 和嵌合体）病例中，40例（72.7%，40/55）均已生育表型正常儿，提示上述类型SCA无论是孕期还是胎儿出生后都无特殊超声表现或临床表型。8例失访病例中5例孕妇拒绝跟踪随访，部分孕妇表示婴儿各方面都很正常，不想生活被打扰，提示失访病例中大部分都生育了表型正常儿，且对SCA 结果持有比较谨慎乐观的态度［23］。本研究主要局限在于虽然NIPT 筛查病例数据量大，但SCA 的病例数仍然相对不足，以及跟踪随访数据不够全面，这也是本项目今后着重的研究方向。

综上，本研究证实，NIPT 作为一线筛查技术可以更全面有效的筛检SCA 病例，47，XXX、47，XXY和47，XYY 的PPV 高于45，X。孕妇夫妇对于47，XXX 和47，XYY 比较谨慎乐观，倾向于选择继续妊娠，而45，X 和47，XXY 则更倾向于选择终止妊娠。不同类型的SCA 和是否存在超声异常是影响孕妇妊娠选择的主要因素。因此，产前诊断工作中非常有必要为SCA 孕妇提供详细科学的产前咨询，尽可能让孕妇作出正确的妊娠选择。