新型冠状病毒肺炎患者的肝功能变化特点

蒋慧荣 陈思睿 徐慧敏 陈鸿坤 陈超 修良昌 韩亚娟

1广州医科大学附属市八医院隔离十一病区（广州510060）；2 广东医科大学公共卫生学院（广东东莞523000）

新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的传染病［1-2］。该病传染性强，病情进展迅速［3-5］，以肺部炎性病变为主要表现，也有部分患者在病程中出现了肝脏损害［6］，为分析COVID-19患者肝功能损害的特点及影响因素，笔者回顾性研究了这部分患者肝功能变化情况，并将患者按非重症组（轻型+普通型）、重症组（重型+危重型）进行分组，对患者肝脏指标进行了对比研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择广州市第八人民医院2020年1月22日至2月15日收 治的272例COVID-19 住院患者，均符合国家卫生健康委员会办公厅国家中医药管理局办公室发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中诊断标准。男126例（46.3%），女146例（53.7%）；年龄15～90 岁，平均（48.65 ± 15.88）岁，临床分型标准参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》。轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。重型：符合下列任何一条：（1）出现气促，呼吸频率≥30 次/min；（2）静息状态下，指氧饱和度≤93%；（3）动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）；（4）肺部影像学显示24～48 h 内病灶明显进展＞50%。危重型：符合以下情况之一者：（1）出现呼吸衰竭，且需要机械通气；（2）出现休克；（3）合并其他器官功能衰竭需ICU 监护治疗。

1.2 观察指标定期检测患者实验室指标：肝功能，包括总胆红素（TB）、非结合胆红素（IB）、结合胆红素（DB）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、谷氨酰基转移酶（GGT）；凝血功能，包括凝血酶原时间（PT）；炎症指标，包括血清淀粉样蛋白（SAA）、C反应蛋白（CRP）。将患者按非重症组（轻型+普通型）、重症组（重型+危重型）进行分组，对患者肝功能及PT 值进行对比研究。定义患者入院当天测实验室指标为基线，第1 周为入院后（6 ± 1）d，第2 周为（14 ± 1）d，第3 周为（21 ± 1）d，第4 周为（28±1）d。

1.3 统计学方法采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。计数资料用例数（百分率）表示，组间比较采用χ2检验；呈正态分布的计量资料以（）表示，两组间比较采用配对t检验；呈偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 比较COVID-19 患者肝功能变化趋势胆红素指标，包括TB、IB、DB 变化情况：患者入院后，上述三项指标第1 周比基线值升高，第2～4 周逐渐下降，其中TB 值在第3 周（Z=-2.956，P=0.003），IB 值在第1 周（Z= -2.492，P= 0.013）、第3 周（Z= -2.659，P= 0.008），DB 值在第2 周（Z=-2.539，P= 0.011）、第3 周（Z=-2.250，P=0.024）比较基线值，差异有统计学意义。蛋白合成指标，包括ALB 及GLB，ALB 第1 周比基线明显下降（Z=-3.528，P＜0.001），差异有统计学意义，GLB入院后比基线逐渐下降，其中第2 周（t= 7.044，P＜0.001）、第3 周（t= 5.162，P＜0.001）及第4 周（t= 6.213，P＜0.001）差异有统计学意义。肝酶指标，包括ALT、AST 及GGT，ALT 入院后各周与基线比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；AST 呈下降趋势，第1 周（Z=-5.435，P＜0.001）、第2 周（Z=-5.802，P＜0.001）、第3 周（Z=-4.260，P＜0.001）比基线值显著降低，差异有统计学意义，GGT因收集例数不足，缺少第3、4 周数据，第1、2 周比较基线值，差异无统计学意义。凝血功能，PT 在第1 周（Z=-2.304 ，P= 0.021）、第3 周（Z=-2.093，P=0.036）、第4 周（Z=-2.122，P=0.034）比较基线延长，差异有统计学意义。炎症指标，SAA、CRP比较基线值，患者入院后均有下降趋势，其中SAA 值在第1 周（Z=-2.391，P=0.017）、第2 周（Z=-3.296，P=0.001）、第3周（Z=-2.023，P=0.043），CRP值在第1 周（Z=-3.030，P=0.002）、第2 周（Z=-5.611，P＜0.001）、第3 周（Z= -6.149，P＜0.001）及第4 周（Z=-3.725，P＜0.001），差异有统计学意义（表1）。

2.2 非重症及重症患者一般特点及实验室指标特点比较将272例COVID-19 患者进行分组，其中，非重症组236（86.8%），平均年龄（46.84±15.73）岁，起病到就诊时间为（5.56 ± 4.10）d，中位住院时间18.00（13.00，24.00）d，既往有肝脏基础疾病患者2例（脂肪肝、慢性乙型病毒性肝炎各1例）；重症组36例（13.2%），平均年龄（60.53 ± 11.20）岁，起病到就诊时间为（5.96 ± 3.96）d，中位住院时间25.00（19.50，33.00）d，其中3例检出脂肪肝，8例患者既往有慢性乙型病毒性肝炎病史。非重症组和重症组，患者由起病到就诊时间差异无统计学意义（t= 1.016，P= 0.310），有肝脏基础疾病的患者比例差异亦无统计学意义（χ2=0.053，P=0.685），而两组在平均年龄（t= 6.430，P＜0.001）、住院时间（Z=-4.827，P＜0.001）差异均有统计学意义。与非重症组比较，重症组基线肝功能相关实验室指标：DB、GGT、ALB、GLB、ALT、AST 更高，差异有统计学意义（P＜0.05），炎症指标SAA、CRP重症组比非重症组显著升高，差异有统计学意义（P＜0.001，表2）。

表1 272例COVID-19 患者不同病周肝功能及PT 检测结果Tab.1 Liver function and PT test results of 272 covid-19 patients with different disease weeks M（P25，P75）

表2 重症组与非重症组基线肝功能实验室指标对比Tab.2 Comparison of baseline liver function laboratory indexes between the critical group and the non-critical group

2.3 非重症组与重症组患者肝功能变化比较上述两组入院后各周与基线差值情况，其中第1 周IB 值、第2 周TB、PT 值显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表3 非重症组与重症组肝功能及PT 变化情况对比Tab.3 Comparison of liver function and PT between the non-critical group and the critical group M（P25，P75）

3 讨论

目前研究显示，SARS-CoV-2与严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）具有79.0%的基因序列同一性［7］，同时，流行病学数据提示，SARS-CoV-2传播速度快于SARS-CoV，但其致病性弱于SARSCoV［8］。多个临床研究提示，COVID-19患者中可出现TB 及ALT、AST 等肝酶升高，通过对COVID-19患者进行尸体解剖亦提示：肝脏体积增大，暗红色。肝细胞变性、灶性坏死伴中性粒细胞浸润：肝血窦充血，汇管区见淋巴细胞和单核细胞浸润，微血栓形成［9］。有研究发现，COVID-19 患者早期出现肝功能异常，很可能与SARS-CoV-2 病毒直接相关。ZHOU 等［10］通过体外细胞实验证实血管紧张素转换酶2（ACE2）为SARS-CoV-2 感染细胞的主要受体。目前已有研究［11］表明，肝组织的胆管上皮细胞有ACE2 受体表达，并且是肝细胞的20 倍，故推测SARS-CoV-2 感染肝脏胆管上皮细胞后，进一步引起肝功异常。本研究追踪272例COVID-19患者肝功能实验室指标提示，患者TB 及DB 值比较基线水平，第1 周升高，支持COVID-19 患者疾病早期出现胆汁代谢异常，上述指标第2～4 周逐渐下降，与相关炎症指标SAA、CRP 变化同步，考虑上述指标的恢复，与炎症反应的逐步控制相关。重症患者第2 周TB 值比基线显著升高，与炎症变化不匹配，这部分患者以老年人居多，故临床中老年COVID-19 患者需要警惕炎症风暴后各器官尤其肝脏进一步的损害发生［12-14］。IB 的同趋势变化，一方面需要考虑肝外因素，如红细胞破坏引起；另一方面需要考虑肝细胞受损、IB 与葡糖糖醛酸合成受阻等原因。GGT 随病程进展，无明显升高，考虑与标本量偏少有关。比较重症组与非重症组基线GGT 及DB 值，重症组上述值更高，支持重症组出现胆管细胞损伤。本研究中其他肝酶特点：ALT 病程各周较基线值无明显变化，AST 自病程第1 周起逐渐下降。AST 分布于肝细胞胞浆及线粒体中，也分布于心肌细胞，基于ACE2 亦可表达于心脏［15］，OUDIT 等［16］已证实COVID-19 患者心肌组织中发现SARS-CoV-2 病毒，并出现明显的心肌细胞损伤，结合AST 无伴随ALT 改变，故考虑本组患者AST 升高主要由心肌细胞受损引起可能性大，并且自第1 周开始AST 逐渐下降，考虑为心肌细胞的恢复。LU 等［7］研究提示，SARS-CoV-2 可能同SARS-CoV 一样，可以通过ACE2 作为受体进入体内，且WRAPP 等［17］研究证实，SARS-CoV-2 与受体的亲和力较SARS-CoV 高10～20 倍，而临床所见SARS 患者比COVID-19 患者有着更高的肝功能异常尤其是肝酶升高发生率。据童裕维等［18］报道，普通型SARS 患者ALT 升高率为64.8%，肝功能异常发生率为69.1%，但本研究提示，非重症组COVID-19 患者ALT 均在正常范围，该组TB 异常率为4.2%（10/236），考虑原因不排除与SARS-CoV 有其他共受体［19-20］。本研究对比了重症组与非重症组基线肝功能指标，发现重症组ALT、AST 更高，同时重症组炎症指标SAA、CRP 显著高于非重症组，考虑病程早期SARS-CoV-2 病毒引起的炎症反应，是引起COVID-19 患者肝细胞破坏的原因之一，尽管程度轻微（两组ALT 及AST 中位数均在正常范围）［21-22］。入组272例患者中，死亡1例，该患者入院时肝功能大致正常，病程第1 周TB、DB 缓慢升高，第2 周上述指标快速升高达TB 101.27 μmol/L、DB 93.28 μmol/L，GGT 轻度升高，其他肝酶指标ALT、AST 无明显上升，结合凝血功能轻度异常，考虑该患者随病情进展出现胆汁排泄异常，肝细胞大面积坏死支持点不足。

ALB 主要由肝脏合成，第1 周与基线比较明显下降，考虑病毒感染急性期，大量ALB 消耗，不排除病毒因素、炎症因素及机体缺血缺氧使肝细胞合成ALB 功能受到抑制，导致血白蛋白下降。GLB 自第2 周开始持续下降，GLB 由B 淋巴细胞产生，为血浆中的促炎症蛋白组成，包括急性期蛋白和免疫球蛋白，GLB 水平的下降，一方面考虑机体炎症反应的逐渐控制，促炎因子的减少；另一方面需要考虑与B 淋巴细胞下降有关，有报道称，对于后者患者，应该适当补充丙种球蛋白来辅助患者维持体液免疫功能、缓解炎症反应及改善患者临床症状［23］。推荐剂量为静脉输注免疫球蛋白0.25～0.50 g/（kg·d），疗程3～5 d［24］。

肝脏能够合成凝血因子，故可以通过检测外源性凝血功能评估肝脏的合成功能，因患者凝血情况同时受血小板数量、治疗用药、内源性凝血功能等因素影响，故需要客观评估PT 指标［25］。本研究中提示凝血功能指标情况：PT 逐渐延长，且在重症患者组，第2 周比基线PT 延长尤为明显。COVID-19 患者第1 周凝血功能异常，可能与病毒直接影响相关，第2、3、4 周PT 延长，不排除与抗凝药物使用、重症患者进行体外膜肺氧合、多器官功能衰竭出现弥散性血管内凝血以及药物副作用相关。

SARS-CoV-2 导致COVID-19 患者肝脏损害，实验室指标方面，主要表现为TB、DB、ALB、ALT、AST 及PT 等的改变。治疗COVID-19 患者过程，相对于ALT 及AST 等肝酶指标，更要关注TB、DB、PT值变化情况，及时发现重症倾向患者，积极处理炎症风暴、改善组织细胞缺血、缺氧环境，尽量避免使用或合用肝损伤药物。比较非重症组，重症组基线GGT 及DB 值更高，考虑是SARS-CoV-2 导致COVID-19 患者胆管细胞损伤，但本研究中未发现GGT 随病程进展上升的特点，可能与标本量不足有关。目前COVID-19 患者肝功能不全致病机理仍不十分明确，未来需要更大样本的数据收集及更多的病理资料分析。