南充市自发性脑出血发病与气温的相关性及滞后效应

唐辉 陈勇 邵川 罗孝全 王潇娅 邹成功 文国虹 何家全

自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）是全球范围内致残致死的主要原因之一，尤其在发展中国家[1]。近年来，随着对气象因素的深入研究，发现sICH 的高气候敏感性报道日渐增多，气温对sICH 的发病极为关键，尤以低温为甚[2-4]。两者关系由于地域、环境条件的差异，加之研究方法的多样性，定量研究结果仍不一致，且目前国内研究主要集中在相对发达的区域[5-7]，暂无南充市的相关研究报道。本研究采用分布滞后非线性模型 （distributed lag non-linear models，DLNM）分析2014～2018 年南充市气温因素对sICH 发病的影响及其滞后效应[8]。

资料与方法

一、研究对象

回顾性收集南充市范围内二级以上医院自2014 年1 月至2018 年12 月收治的sICH 患者病例资料，数据主要来源于各医院病例数据库及南充市医学信息中心。同期气象数据来源于国家气象科学数据共享中心。

二、纳入与排除标准

纳入标准：（1）出院第一诊断符合ICD-10 疾病编码I61.001-I61.904 的脑出血；（2）首次发病；（3）位于南充市境内发病；（4）年龄≥18 岁。排除标准：（1）颅内肿瘤或外伤所致脑出血；（2）非本市境内发病；（3）涉及市内转院的患者，以首次就诊信息为准；（4）脑出血恢复期。

三、季节划分、温度指标及节点定义

根据气象学将四季定义为春季(3～5 月)、夏季(6～8 月)、秋季(9～11 月)、冬季(12～次年2 月)。将一天24 个小时的气温总和平均后作为日均气温，期间测量到的气温最低值、最高值分别作为最低气温、最高气温，最高气温与最低气温的差值作为当日温差，连续两日间的日均气温差为日间温差。根据气温对应的百分位数（percentile，P）数值，P1、P10、P25、P50、P75、P90、P99分别代表各气温指标对应的百分位数。

四、研究方法

将各种不同温度指标（日均气温、最高气温、最低气温、当日温差及与日间温差）按日期先后顺序整理成数据库。将所获病例信息导入Excel 数据库，用ICD-10 编码筛选出符合首次发病的sICH 患者，按性别及年龄分组（18～60 岁为低龄组，＞60 岁为高龄组）分类汇总日发病人数。将上述两个数据库按时间序列融合，利用各气温指标与日发病人数进行相关分析遴选出最佳温度评价指标日均温度，将其与分类汇总的日发病人数构建DLNM 模型。根据文献报道气温滞后范围0～28 d，为尽可能获得温度的滞后效应，设定最大滞后时间为30 d[5]。以检验水准为0.05，计算不同日均气温在不同滞后天数的相对危险度 （relative risk，RR），通过其研究日均温度对sICH 发病的影响和滞后效应。再以日均气温中位数18.4℃（P50）作为参照值，极低温（P1，3.8℃）、低温（P10，7.8℃）、高温（P90，28.6℃）及极高温（P99，33.2℃）为节点分析滞后30 d 的影响，分层分析不同性别、年龄组的风险。

五、统计学分析

采用R3.6.3 软件的DLNM 软件包（2.4.2）进行统计学分析。使用Spearman 等级相关法分析不同温度指标与脑出血日发病人数之间的相关程度，确定最佳评价指标为日均气温，将其与日发病人数相关的因素采用quasi-Poisson 连接函数建立交叉基矩阵，构建DLNM 模型：Log[E(Yt)]=α+β1Tt,l+NS(t,df1)+NS(t,df2)+β2DOWt+β3Holiday。其中Yt 为第t 日的发病人数，α 及β 为变量系数，Tt 为日均温度矩阵，NS为自然样条函数，df 为自由度，t 为时间趋势，DOW为星期效应，Holiday 为假期效应。RR 及其95%可信区间（confidence interval，CI）下限＞1，表明为发病的危险性因素，差异有统计学意义。

结果

一、一般资料

研究期间共收集sICH 患者资料13 952 例，日均发病人数为7.64 人/d，男女比为1.43∶1，年龄范围18～102 岁，年龄（65.3±12.0）岁，低龄组4074 例，高龄组9878 例。发病具有季节性差异，春夏秋冬各季分别为3517 例、2914 例、3588 例、3933 例，冬季高发，夏季低发。1 月病例数最多，而8 月病例较少。期间气温成阶梯性轮替，范围-2.8℃～40.6℃，平均气温18.2℃±7.8℃。低温主要集中在1 月及12 月，高温主要集中在7～8 月，详细资料见表1。

表1 南充市2014～2018 年的气温资料（℃）

二、气温因素与sICH 日发病人数的相关性

Spearman 等级相关分析提示日均气温与最高气温、最低气温均存在显著性相关性（r=0.979、0.981，P＜0.05）。sICH 日发病人数大致呈泊松分布（图1A），其与日均气温、最高气温、最低气温及当日温差之间存在负相关（r=-0.324、-0.295、-0.315、-0.053，均P＜0.05），且与日均气温相关性最显著；与日间温差不具有相关性（r=-0.023，P=0.325）（图1B～F）。由于日均气温、最高气温及最低气温具有协同性，表明日均气温越低，更易发生sICH。

图1 自发性脑出血日发病人数的频率分布及与各温度指标的相关性

三、日均气温对sICH 的影响

DLNM 模型分析结果显示不同日均气温与sICH 发病的RR 呈非线性关系，二者关联强度随滞后而表现出不同的变化趋势（图2）。

（一）日均气温对sICH 的急性影响

日均气温当天与sICH 风险成非线性负相关，日均气温＜24℃时，表现出危害效应，当日均气温＜18℃时，RR（95%CI）值为1.09（1.01～1.19），具有统计学意义。极低温（3.8℃）、低温（7.8℃）当天的RR（95%CI）值分别为1.68（1.35～2.08）、1.47（1.24～1.72），具有统计学意义，二者当天表现出急性危害效应。高温（28.6℃）、极高温（33.2℃）当天的RR（95%CI）值为0.91（0.83～1.00）、0.84（0.70～1.01），差异无统计学意义（图3）。

（二）日均气温对sICH 的滞后效应

图2 日均气温不同滞后天数的相对危险度三维图

图3 日均气温当天与自发性脑出血相关的暴露-剂量反应

极低温、低温当天对sICH 发病危害效应最大，随着滞后天数增加，发病风险下降。极低温滞后1～2 d，RR 值降至1.26（1.14～1.40）、1.10（1.01～1.23），差异均有统计学意义，滞后3 d 的RR 值为1.08（0.98～1.18），差异无统计学意义（图4A）。相较于极低温的较短滞后时间，低温持续滞后1～10 d，RR 值缓慢从1.19（1.11～1.29）降至为1.10（1.01～1.16），差异有统计学意义，滞后11 d 的RR 值为1.09 （0.99～1.20），差异无统计学意义（图4B）。高温、极高温当天RR 值为0.91 （0.83～1.00）、0.84 （0.70～1.01），RR值随滞后天数上升，分别在滞后9 d 及15 d 的RR值上升至1.05（0.97～1.11）、1.10（0.98～1.20）达到高峰，并开始下降，但差异均无统计学意义（图4C～D）。

图4 不同温度节点的滞后效应

（三）日均气温在不同年龄、性别组的滞后效应

低龄组在极低温、低温当天RR 值分别为1.82（1.37～2.40）、1.55（1.25～1.92），滞后1 d 的RR 值有所下降，分别为1.25（1.11～1.43）、1.18（1.06～1.30），差异均有统计学意义；滞后2 d 的RR 值迅速降至1.06（0.92～1.22）、1.04（0.93～1.16），差异无统计学意义（图5A～B）；低龄组在高温、极高温当天及滞后30 d的RR 值差异均无统计学意义（图5C～D）。高龄组在极低温、低温当天RR 值分别为1.82 （1.40～2.36）、1.50（1.23～1.82），随滞后天数发病风险缓慢减弱，极低温滞后10 d 的RR 值为1.17（1.01～1.36），低温滞后24 d 的RR 值为1.09（1.01～1.21），差异有统计学意义，分别在滞后11 d 及25 d 的RR 值降至1.16（0.92～1.22）、1.08 （0.93～1.16），差异无统计学意义（图5E～F），高龄组在高温、极高温当天及滞后30 d的RR 值差异均无统计学意义（图5G～H）。

不同性别组在极低温、低温下滞后效应趋势一致，随滞后天数增加风险下降。男性在极低温、低温当天RR 值为1.82（1.40～2.36）、1.55（1.21～1.93），差异有统计学意义；滞后2 d 的RR 分别为1.09（0.92～1.22）、1.09（0.93～1.17），差异无统计学意义（图6A～B）；在高温、极高温当天及滞后30 d 的RR 值差异均无统计学意义（图6C～D）。女性在极低温、低温当天RR 值为1.49（1.05～2.12）、1.34（1.02～1.76），差异有统计学意义，滞后2 d 的RR 分别为1.17 （0.98～1.39）、1.16（0.98～1.33），差异无统计学意义（图6E～F）；在高温、极高温当天及滞后30 d 的RR 值差异均无统计学意义（图6G～H）。

讨论

本研究利用DLNM 模型分析南充市2014～2018年间各温度指标与sICH 发病风险的关系，发现日均气温是sICH 发病的显著因素，其暴露-剂量反应关系呈非线性负相关，日均气温降低增加sICH 发病风险。极低温及低温当天即表现出危害作用，并伴滞后效应，高年人群较低龄人群对滞后效应更敏感。

图5 各温度节点在不同年龄组的滞后效应

图6 各温度节点在不同性别组的滞后效应

sICH 与气温的相关性结果迥异，部分报道为负相关，也有报道正相关或未见其相关性[5,9,10]。究其原因可能为样本来源单一，如单纯使用保险数据库，造成纳入偏倚；或通过回归方法、平均模型及广义线性模型等方法探索气温对sICH 发病的影响，不能兼顾温度与sICH 发病存在的非线性关系和滞后效应，故不能真实反映两者之间的关系[2,4,5,9,11]。本研究采用全市二级以上所有医院数据，最大程度减少纳入偏倚，同时采用滞后非线性模型更全面反映气温与sICH 的复杂关系。

本研究在低温暴露-剂量反应中发现，低温当天脑出血发病风险最大，随着滞后天数增加发病风险下降，但高温未表现出危害性及滞后效应，这与之前北京、广州、济南进行的研究结果一致[5,6,12]。可能由于寒冷可引起交感神经兴奋，导致肾上腺皮质激素、甲状腺轴激素、糖皮质激素及茶酚胺等激素分泌增加，周围血管收缩，血流阻力增加致血压升高，同时气温扰乱植物神经，血管调节功能异常，致脑出血风险增加[13,14]。最近一项研究显示低温暴露下收缩压及舒张压与室外温度呈负相关，从而导致心脑血管疾病风险增加[15]。

先前有研究报道关于低温对sICH 的滞后效应存在差异，包括0～4 d、0～21 d 及0～28 d[16]。本研究发现极低温滞后1～2 d，低温滞后1～10 d，与其他地域存在滞后差异，可能因为南充市位于四川省东北部，处于盆地腹部，全境地貌以丘陵为主，市内各地温差不大，属中亚热带湿润季风气候区,具有春早、夏热、秋凉、冬暖的气候特点。冬季气流来自北部高纬地区，因北有秦巴山阻滞冷空气南下而较温暖，寒潮前后气温变化无其他地区明显，气温快速回升将低温的潜在风险抵消[17]。

本研究进一步分层发现高龄组（＞60 岁）与低龄组（18～60 岁）在极低温、低温当天危害程度相当，但高龄组较低龄组患者滞后天数明显增加。这可能系低龄组人群因工作和生活需要，暴露量大更具危险性，从而低温当天脑出血发病趋于年轻化。而老人更少外出或注意保暖导致暴露减少，故低温当天两者之间无明显差异，但由于老年患者机体功能退化，调节功能下降，在滞后时间里，老年人对气温变化适应能力降低而更易发病[6]。研究还显示，不同性别组在极低温、低温下滞后效应趋势一致，随滞后天数增加风险下降。

本研究数据覆盖全南充市，资料可靠而完整，可真实反映整体sICH 发病的分布特点，减少纳入偏倚。本研究也存在一定的局限，首先，由于无法获取患者的个体温度暴露干扰，例如部分患者冬季有无取暖，是否减少低温暴露量；其次，基于回顾性研究，不良生活习惯、药物服用及高血压病史等未能纳入模型进行混杂控制，有待进一步前瞻性研究以弥补回顾性研究的缺陷。

综上所述，南充市sICH 具有明显的气温相关性，低温增加脑出血发生风险，且具滞后效应，老年人反应更加滞后。今后将进一步重视气温引发的脑出血风险，建立因人因时因地制宜的相关预警模型，借助网络及广播系统实时预警，提高人群应对措施，降低气候带来的疾病负担和经济负担。

志 谢

感谢陈小辉（营山人民医院）、李舜（川北医学院附属医院）、冉爽（西充县人民医院）、唐大荣（仪陇县人民医院）、杨原（蓬安县人民医院）、杨学明（阆中市人民医院）提供部分数据，按姓氏拼音首字母排序。