99mTc-MIBI 显像阴性甲状旁腺癌致甲状旁腺功能亢进症1 例

病例男，41 岁。 1 年前无明显诱因出现乏力、多关节疼痛，以双肘、双膝关节为著，无局部红肿、发热。 5 月前于外院就诊，查血尿酸升高，考虑为“痛风性关节炎”，给予“非布司他”治疗，上述症状未见明显改善，为求进一步诊治于我院就诊。 碱性磷酸酶 1 310 U/L，尿酸 526 umol/L，钙 3.67 mmol/L，磷0.62 mmol/L。患者自患病以来，精神状态一般，体力情况较差，食欲食量一般，睡眠情况一般，大小便正常，自发病以来体质量减轻约12 kg。既往史：平素一般健康状况良好，5 年前有“左手骨折”病史，半年前诊断为“双膝半月板磨损”。 体格检查：血压 127/92 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）。 甲状腺Ⅱ度肿大，质软，右侧叶触及一20 mm×20 mm 质韧肿物，随吞咽上下活动，无压痛、血管杂音。 双肺呼吸音清，未闻及啰音，心率 64 次/分。

影像学检查：甲状腺超声（图1）于右叶腺体内探及大小约35 mm×24 mm×21 mm 的不均质低回声肿块，边界欠清，突破后方包膜，形态欠规则，内可见点状钙化，CDFI 示点条状血流信号。 右侧颈部Ⅳ区可见多个肿大淋巴结。 考虑甲状腺右侧叶实性肿物（TI-RADS 5 类）。 CT 平扫（图 2a）示甲状腺右侧叶后方略低密度肿物，边界不清。CT 增强（图2b）示病灶呈低强化，分叶状，其内密度不均，可见更低密度灶，病灶推挤右侧颈总动脉，周围脂肪间隙模糊，右侧颈部Ⅴ区可见增大淋巴结。 考虑甲状腺癌伴右侧颈部淋巴结转移。 X 线检查（图3）示双手骨关节骨质疏松，远端局部骨质吸收表现较明显， 符合代谢病骨关节改变表现。 静脉注射99mTcO4-5 mCi，20 min 后行甲状腺99mTcO4-显像，患者仰卧位，充分暴露甲状腺部位，采用美国GE 公司Infinia Hawkeye 4 SPECT/CT 配置低能通用型准直器，能峰140 keV，窗宽20%，矩阵256×256，放大 2 倍，前位计数采集 300 K。甲状腺99mTcO4-（图 4）示甲状腺右叶形态饱满， 中部见边界欠清的放射性分布减低区。隔日静脉注射99mTc-MIBI 15 mCi 分别于30 min、120 min行99mTc-MIBI 双时相显像，采集方法同99mTcO4-显像：早期显像（图5a）示甲状腺右叶中部见边界欠清的放射性分布减低区。 右侧颈部可见两个团状放射性分布异常摄取；延迟显像（图5b）示双侧甲状腺影像减低，右叶中部仍可见边界欠清的放射性分布减低区。 次日静脉注射99mTc-MDP 20 mCi，2 h 后行全身骨显像，采用美国GE 公司Infinia Hawkeye 4 SPECT/CT 配置低能通用型准直器，能峰140 keV，窗宽20%，患者仰卧位，使用全身采集软件，扫描速度为15 cm/min，一次扫描获得全身骨骼前后位及后前位图像。99mTc-MDP 全身骨显像（图6）可见全身骨骼显影异常清晰，颅骨放射性异常浓聚呈“黑颅征”，串珠肋，脊柱、骨盆及四肢骨可见均匀对称性的放射性分布异常增高，双肾显影淡，呈甲旁亢代谢性骨病“超级骨显像”表现。

实验室检查：血钙 3.21～3.5（正常 2.10～2.55） mmol/L，血磷 0.74～1.35（正常 0.81～1.45）mmol/L，尿钙10（正常 2.5～7.5）nmol/24 h， 尿磷 61.5 （正常 16.1～42） nmol/24 h， 甲状旁腺激素（PTH）最高 1 601（正常 15～65）pg/mL，血清碱性磷酸酶最高1 392（正常 45～129） U/L。

手术所见：甲状腺右叶背侧肿物大小约35cm×20cm×20cm，质硬，边界不清，无明显包膜，与周围组织紧密粘连，背侧包绕喉返神经并侵入食道肌层， 右侧颈部多发肿大淋巴结，质硬，边界不清，大者直径约3 cm。 标本离体30 min 复查PTH：甲状旁腺激素624.1 pg/mL。术中冰冻报告：送检（右叶甲状腺及右甲状旁腺）肿物内伴钙化、坏死及纤维化组织，倾向甲状旁腺癌（Parathyroid carcinoma，PTC）。常规病理结果：（右叶甲状腺及右甲状旁腺）结合形态学、免疫组化及临床符合PTC，肿瘤大小3.2 cm×2.5 cm×2.3 cm，侵及甲状腺，单送“甲状腺右侧颈部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区”可见癌转移（5/8）。 免疫组化结果：TTF-1（-），Tg（-），CgA（部分+），CD56（+），Syn（-），Galectin-3（+），Calcitonin（-），CK8/18（+），CK19（+），Ki-67（+10%）。

术后第 3 天复查血钙 1.84 （正常 2.10～2.55） mmol/L，血磷 0.46（正常 0.81～1.45）mmol/L，PTH 67.2（正常 15～65）pg/mL，血清碱性磷酸酶 557.8（正常 45～129） U/L。 术后半月、1 月、2月、3 月复查血钙 1.65～1.78 （正常 2.10～2.55） mmol/L， 血磷0.72～1.13（正常 0.81～1.45） mmol/L，PTH 251-300-417（正常15～65）pg/mL 呈持续增高， 血清碱性磷酸酶 659-406-324.5（正常45～129）U/L 呈持续减低。 患者复查甲状腺显像：甲状腺床区及周围未见明显异常摄取。 患者无明显症状，继续随访中。

讨论PTC 是临床上一种罕见的恶性内分泌性肿瘤。 有文献报道该病占所有恶性肿瘤的0.005%[1]， 大多数 （90%）PTC 具有血清钙和PTH 水平显著升高，是引起原发性甲状旁腺功能亢进症的罕见原因， 占甲状旁腺功能亢进症患者的1%[2]。 大量甲状旁腺素进入血液循环中，作用于骨、肾、小肠，从而引起高血钙、低血磷、高尿钙、骨质疏松、病理性骨折、泌尿系结石及神经精神系统、消化系统等临床症状。 因PTC 与其他引起甲状旁腺功能亢进的病因引起的临床症状极其相似，且初次手术前进行细针穿刺会增加肿瘤种植转移的相关风险，所以术前确诊PTC 比较困难。

图1a，1b 甲状腺超声：右叶腺体内大小约35 mm×24 mm×21 mm 的不均质低回声肿块，边界欠清，突破后方包膜，形态欠规则，内可见点状钙化，CDFI示点条状血流信号。 图2a CT 平扫： 甲状腺右侧叶后方见略低密度肿物，边界不清。 图2b CT 增强扫描：甲状腺病灶低强化，边界不清，分叶状，其内密度不均，可见更低密度灶，病灶推挤右侧颈总动脉，周围脂肪间隙模糊。图3a，3b X 线：双手骨关节骨质疏松，远端局部骨质吸收表现较明显。 图4 甲状腺99mTcO4-显像： 甲状腺右叶中部边界欠清的放射性分布减低区。图5 99mTc-MIBI 双时相显像：早期显像（图5a）示甲状腺右叶中部边界欠清的放射性分布减低区。 延迟显像（图5b）示双侧甲状腺影像减低，右叶中部仍可见边界欠清的放射性分布减低区。 右侧颈部可见两个团状放射性分布异常轻度增高影。 图6 99mTc-MDP 全身骨显像： 全身骨骼显影异常清晰，“黑颅征”，串珠肋，脊柱、骨盆及四肢骨均匀对称性的放射性分布异常增高，双肾显影淡，呈甲旁亢代谢性骨病“超级骨显像”表现。

颈部甲状腺超声、CT 检查、99mTc-MIBI 双时相显像等成像技术有助于甲状旁腺肿瘤的定位诊断。 文献报道超声检查诊断甲状旁腺肿瘤的敏感度大于55.3%[3]，99mTc-MIBI 双时像显像敏感性可达94%[4]。99mTc-MIBI 具有亲脂性，在体内的分布与局部的血流灌注呈正比， 主要与细胞内线粒体相结合，甲状腺和甲状旁腺组织细胞内含有嗜酸细胞，含有丰富的线粒体，能高度地摄取99mTc-MIBI，但功能亢进的甲状旁腺组织较正常甲状腺和甲状旁腺组织对99mTc-MIBI 的摄取明显增高，而洗脱速度明显减慢，因而99mTc-MIBI 双时相显像可以鉴别异常甲状旁腺组织。 正常甲状旁腺不显影，而引起甲状旁腺功能亢进的甲状旁腺增生、腺瘤及PTC 则表现为局灶性异常放射性浓聚灶。

99mTc-MIBI 双时相显像PTC 典型表现为甲状旁腺区异常放射性浓聚影[5-6]。 PTC99mTc-MIBI 双时相显像阴性少见，多为个例报道，阴性结果与以下影响因素有关：①肿瘤体积较小；②肿瘤分化程度低；③病灶伴有囊性变、出血、坏死、纤维化等导致99mTc-MIBI 摄取减少[4]；④肿瘤组织P-糖蛋白的显著表达影响肿瘤组织内99mTc-MIBI 的摄取和滞留[7]；⑤99mTc-MIBI 是多药耐药相关蛋白MRP 的转运底物，肿瘤细胞MRP表达水平与99mTc-MIBI 的洗脱量呈正相关，99mTc-MIBI 摄取减少与MRP 介导的外排有关[8]。 本病例没有做有关肿瘤基因表达产物的测定， 不能确定阴性99mTc-MIBI 双时相显像结果与P-糖蛋白或MRP 异常表达的相关性。 结合B 超、CT 征象及病理结果证实分析该病例99mTc-MIBI 双时相显像阴性影响因素应与病灶内肿瘤组织钙化、 坏死及纤维化导致99mTc-MIBI 摄取减少相关。

本例患者行甲状旁腺影像学检查， 超声及CT 均定位于右侧甲状腺后方不均质实性占位伴颈部肿大淋巴结，考虑甲状腺癌伴颈部淋巴结转移。 甲状腺99mTcO4-显像及99mTc-MIBI双时相显像显示右侧甲状腺 “凉结节”、99mTc-MIBI 双时相显像阴性病灶，伴有颈部异常淋巴结摄取。99mTc-MDP 全身骨显像显示典型的甲旁亢代谢性骨病“超级骨显像”。 核医学相关检查考虑PTC 侵犯甲状腺伴颈部淋巴结转移， 术后病理证实。 患者表现乏力、多关节疼痛、高钙血症、血尿酸升高、血清碱性磷酸酶升高、全身骨骼显像呈代谢性骨病改变等一系列临床症状系PTC 导致甲状旁腺功能亢进引起。 术后第三天，血清钙、磷及PTH 基本正常，随访1 月患者乏力、关节疼痛症状好转。

文献分析PTC 患者通常存在可触及的颈部肿块，高水平的PTH 和高血清钙，三分之一的患者可具有区域淋巴结受累和转移性肺、肝、骨疾病[9]。 有专家认为当患者有严重原发性甲状旁腺功能亢进的表现， 血PTH 高达正常值的5~10 倍或血钙＞3.5 mmol/L；伴颈部肿块，B 超检查示甲状旁腺肿块回声不均、内有钙化、边界不清、与周围组织或器官致密粘连与浸润时，应怀疑为PTC[10]。

本例PTC 具有以下表现：颈部可触及肿块（3.2 cm×2.5 cm×2.3 cm）；高 PTH 值（1 601 pg/mL）；高钙血症（3.21～3.5 mmol/L）；高尿钙（10 nmol/24 h）；碱性磷酸酶升高（1 392 U/L）；血尿酸升高（526 umol/L）；B 超、CT 证实不均质肿块侵袭性改变伴钙化及颈部肿大淋巴结；99mTcO4-显像显示甲状腺 “凉结节”；99mTc-MIBI 双时相显像虽然阴性但颈部淋巴结异常放射性摄取；X 线检查见骨质疏松表现；99mTc-MDP 全身骨显像典型甲旁亢代谢性骨病“超级骨显像”；具有骨痛、骨折、乏力等临床表现。

本病例分析可见当PTC 侵及甲状腺组织时超声及CT 对于该病变缺乏准确的定位。 核医学的相关检查手段对于PTC的诊断具有重要的临床价值。99mTc-MIBI 双时相显像的阴性结果并不能否定PTC 的诊断， 颈部转移性淋巴结对99mTc-MIBI 的摄取具有一定的诊断价值。结合特征性99mTc-MDP 甲旁亢代谢性骨病全身骨显像及相关实验室指标、 临床症状，大大提高了术前PTC 临床诊断的准确性。因此对于颈部可触及肿块、99mTc-MIBI 双时相显像阴性伴明显甲状旁腺功能亢进症的病例需警惕PTC 的可能性。 另外因为PTC 是一种具有高局部和远处复发的疾病，99mTc-MIBI 双时相显像与新的影像手段18F-FCH PET/CT 和18F-FDG PET/CT 的联合应用，可以显示复发疾病的位置和程度，在PTC 的分期和复发方面可能具有更大的辅助作用[9]。