山东省化学药品上市许可持有人（试点）委托生产质量研究常见问题分析

周 冲，董爱梅，刘军田

（山东省食品药品审评认证中心，山东 济南 256100）

2015年8月，国务院发布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），明确提出在我国开展药品上市许可持有人制度试点的意见。2015年11月，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议审议通过《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，授权国务院在北京、天津、河北、山东等10个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点。2017年8月原国家食药监总局出台了《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》（食药监药化管〔2017〕68号），指出对于药品生产企业加工场地异地搬迁或者车间异地搬迁、整体搬迁或者被兼并后整体搬迁等申报持有人的，由省级食品药品监管部门审评审批后报食品药品监管总局备案；将各控股子公司的药品批准文号集中到集团公司持有成为持有人、申报仿制药质量和疗效一致性评价同时申请成为持有人等情形报食品药品监管总局批准。目前我中心已受理持有人委托生产品种中尚无整体搬迁或被兼并后整体搬迁申报持有人委托生产的情形，因此本文涉及的药品上市许可持有人委托生产只包括药品生产企业加工场地异地搬迁或者车间异地搬迁申报持有人委托生产这一种情形。

山东省也相继出台了系列文件[1-2]，2018年3月原山东省食品药品监督管理局出台了《关于开展山东省药品生产企业生产加工厂地异地搬迁或车间异地搬迁申报药品上市许可持有人审评审批工作的通知》（鲁食药监注函〔2018〕23号），针对山东省药品生产企业生产加工厂地异地搬迁或车间异地搬迁申报药品上市许可持有人制定了工作程序和审查要点。本文结合山东省药品生产企业生产加工厂地异地搬迁或车间异地搬迁申报药品上市许可持有人（试点）委托生产品种化学药品审评过程中的常见问题和笔者的理解，对质量研究中常见问题进行总结，供相关申请人参考。

1 基本情况

山东省对于药品生产企业生产加工厂地异地搬迁或车间异地搬迁申报药品上市许可持有人试点的，采取上市许可持有人资质和委托生产独立审评审批模式。自试点开始至今，共完成了持有人资质审评审批共140余个品种，持有人委托生产审评审批共52个品种。已受理委托生产的品种中，原料药21个，占40 %；注射剂23个，占44 %，其他还包括口服固体制剂、口服液等。药品上市许可持有人分布在北京、天津、苏州、济南、临沂和石家庄等地，以苏州为主，26个品种，占50 %，具体见图1；受托生产企业分布在济南、临沂、德州、淄博、菏泽和滨州等地，以济南、淄博、菏泽和德州为主，占总数的79 %，具体见图2。反映了药品上市许可持有人制度下和山东省新旧动能转换背景下企业产业布局的调整。

2 质量研究存在问题

从目前情况来看，以生产加工厂地或车间异地搬迁申报持有人委托生产的药品多为已上市多年的老品种，多因产业结构调整或资源优化配置申报委托生产。由于批准时间较早，其质量标准大多执行《中国药典》、部颁标准或当时的注册标准，很多品种的质控项目和指标低于目前技术要求。笔者对已完成技术审评的化学药品质量研究存在问题进行汇总，其中：未知单杂及其限度方面存在问题的品种占60 %，研究项目不全面的占50 %，方法学验证不全面的占45 %，对照品信息不全方面的占35 %，质量对比不全面的占35 %。具体见表1。

3 质量研究常见问题及分析

质量研究的目的是建立合理、可行的质量标准，从而保证药品的质量[3]。质量研究内容一般包括质量标准对比、方法学验证、质量对比和杂质谱对比4个方面。笔者重点从上述4个方面对药品上市许可持有人委托生产审评中（表1）常见问题进行列举和分析。

表1 质量对比研究中常见问题汇总

3.1 质量标准对比常见问题分析

质量标准对比时应对持有人和受托方的放行标准（内控标准）和货架期标准中相关项目和限度分别对比研究，并对委托生产前后的相关项目和限度是否一致进行分析说明。

质量标准对比中常见问题为限度制定不合理或研究项目不全，存在这两类问题的品种分别达到60 %和50 %，是该事项中最为普遍的两个问题。

限度制定不合理方面的问题主要为未规定未知单杂的质控限度，或杂质的质控限度不符合目前技术要求。如某原料药质量标准中未知单杂的限度为0.2 %，但按照《化学药物杂质研究的技术指导原则》[4]等的要求，该原料药的未知单杂限度应定为0.10 %，显然0.2 %的限度要求已不符合目前的技术要求。部分品种的质量标准中未规定未知单杂的质控限度或已知杂质的限度制定不合理，申请人应按照当前技术要求和相关指导原则的要求，完善杂质的质控限度。

研究项目不全的问题主要表现在：①部分化药品种质量标准中没有有关物质检查项；②部分品种对于工艺中使用的残留溶剂未进行研究和检查；③部分品种执行《中国药典》，但未对质量标准中规定的检查项，如残留溶剂等进行对比研究；这些问题的存在将导致标准不符合现行的技术要求，不能全面、客观地反映产品质量的变化[3]，无法保证产品的安全、有效、质量可控。另外，对于抗生素类品种，聚合物的研究是一个比较容易忽视的问题；生化类药品还应根据其品种特点和制剂类型制定合理的质控项目和限度，如：分子量与分子量分布、降压物质、异常毒性、效价等控制产品的安全性[5]；对于使用了抑菌剂、抗氧化剂等的制剂，应控制产品中抑菌剂、抗氧化剂的含量。总之，申请人应根据品种特点制定相关的检验项目，并根据多批样品的实测结果考虑是否将新增检验项目订入内控标准。保证委托生产前后产品质量不降低，从而保证产品的安全、有效、质量可控。

3.2 方法学验证常见问题分析

申请人应根据质量标准，逐项对关键质量属性进行方法学确认，重点考察方法的专属性和准确度[3]。若根据目前的技术审评要求新建检测方法的，应按照相关指导原则的规定进行全面的方法学研究验证[3,6-7]，并阐述方法建立过程。

持有人委托生产申报品种中方法学验证或确认不完善是常见问题，存在这类问题的品种约占45 %。常见问题为部分申请人根据当前的技术要求提高了内控标准，建立新的方法对产品进行检验，但是限于对相关指导原则理解不全面等原因，方法学验证不完善。完善的方法学验证或确认才能保证检测方法的可行性和检测结果的准确性。

3.3 质量对比研究常见问题分析

申请人应采用受托生产前后大规模生产的至少各3批样品，根据制定的内控标准逐项进行对比研究。

质量对比存在问题的品种约占35 %。常见问题及分析：①部分申请人未对原料药的溶解度、熔点等项目进行对比。原料药的溶解度、熔点等特性与其纯度、晶型等密切相关，因此在日常检验中也是不容忽视的项目。②未按照升级后内控标准对样品进行检验。新建检验项目的目的是按照现行技术要求更加全面、客观、灵敏地反映产品质量，因此全面的质量对比应通过全面的检验来实现。③对于持有人多年不生产品种，若采用持有人早期批次产品的检验结果与受托方产品进行质量对比，往往存在因检验项目和方法不一致导致无法全面进行质量对比的问题。建议采用现行质量标准（或内控标准）对持有人和受托方同期生产的产品进行质量对比，保证委托生产后产品质量不降低。若确实无法提供质量对比样品的，持有人也可选择原研、已通过一致性评价品种或已上市主流产品与受托方产品进行质量对比研究[6]，并提供充足的证明性材料。④对于内控标准自行升级的品种，在进行委托生产前后产品质量对比时，原标准中关键检测指标的对比也是一个容易忽视的问题。

总之，申请人应根据当前技术要求进行全面的质量对比，保证委托生产后产品质量不降低，从而保证产品的安全、有效、质量可控。

3.4 杂质谱对比研究常见问题分析

委托生产前后产品的杂质谱应基本一致，不能出现超过鉴定限度的新增杂质，这是判断产品质量是否具有一致性的关键指标之一。审评中发现，未对委托生产前后产品的杂质谱进行对比的品种约占25 %。产品的杂质谱是产品质量的重要体现，应结合原料的起始物料、合成工艺、制剂的处方工艺并结合该化合物可能存在的降解产物等进行全面的杂质谱分析和对比，在申报资料中列明委托生产前后所有杂质的相对保留时间、杂质含量和杂质个数等，并明确说明杂质谱是否具有一致性，从而保证委托生产后产品质量不降低。

对于确实无法或没有必要进行杂质谱对比的产品，若有充足的理由和依据也可以得到认可。

3.5 其他常见问题

部分品种申报资料中对照品信息不完善，对照品的含量、水分等的数据与产品检验结果直接相关，因此应提供完整的对照品信息，如：标签、合法来源证明性材料等。

4 讨论

质量研究是药品质量保证的关键环节，始终贯穿药品生命周期的全过程。笔者结合山东省药品生产企业生产加工厂地异地搬迁或车间异地搬迁申报药品上市许可持有人（试点）委托生产品种化学药品审评过程中的常见问题和笔者的理解，对质量研究中常见问题从质量标准对比、方法学验证、质量对比和杂质谱对比等方面进行总结，供相关申请人参考。相关企业应当肩负起药品上市持有人对药品全生命周期的责任，通过完善的质量研究保证药品质量，保证委托生产前后产品质量的一致性，满足广大人民群众日益增长的健康需求。