奥克喷射线防护剂防治急性放射性皮炎效果的Meta分析
2020-08-20
据2017年发布的中国癌症数据表明，恶性肿瘤是人类目前最主要的疾病死亡原因之一[1]。有研究表明，近一半的恶性肿瘤病人治疗方案中都采用了放射疗法，其是治疗癌症最有效的方法之一[2]。放射疗法是使用电离辐射影响治疗环境，会对机体产生副作用，放射性皮炎就是其最常见的副作用之一。在接受外部放射治疗的病人中，90%～95%的放疗病人会有不同程度的皮肤反应[3]。急性放射性皮肤损伤通常在开始放疗后2周或3周出现，可能会引起皮肤干燥、发红、发痒、灼烧、疼痛等不适症状，严重时会妨碍病人的日常生活，降低病人的生活质量[4]，甚至可能引起治疗中断，从而延误治疗。临床上常使用局部外涂中药油(膏)、激素类乳膏等方法处理[5]。由于油膏制剂易沾染且清洗不便，不易被病人接受[6]。激素类乳膏局部刺激性较大，且激素类药物容易导致局部皮肤色素沉着、皮肤变薄，甚至过敏[7]。医用射线防护喷剂是一种具有防治作用的黏膜防护剂，其原理是清除射线产生的氧自由基[8]。近年来有临床研究发现，一种超氧歧化酶类的医用射线防护剂——奥克喷射线防护剂，其特异性在预防和治疗放射性皮炎时取得良好的疗效[9]，该喷剂主要成分为奥克丁[10]，是一种可透过皮肤黏膜的自由基清除剂，催化使其产生歧化反应，通过对脂质过氧化一系列连锁反应的阻断，使黏膜免受侵害，从而保护病人机体[11]，有益于防治放射性急性皮肤损伤。有研究表明奥克喷对放射性皮炎的发生、发展起到了良好的抑制作用。本研究旨在通过循证的方法评价奥克喷在预防急性放射性皮炎方面的效果，回顾、整合多篇文献进行Meta分析，希望能为临床进一步探讨奥克喷对放疗病人急性放射性皮炎的预防与护理提供证据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
①研究对象：采用放射治疗的恶性肿瘤病人，不限人种、国籍；②研究类型：随机对照试验；③干预措施：试验组使用奥克喷防护剂喷涂放射野皮肤，对照组为空白对照或安慰剂，两组治疗和护理措施均按常规方法进行；④结局指标：放射性皮炎的分级、严重程度、发生率或相关治疗效果；⑤语种：中文或英文。
1.2 排除标准
①单一队列、会议论文、综述等非随机对照研究；②文献数据不完整，无法获得全文；③结局指标有偏倚或缺失；④重复发表的文献。
1.3 检索策略
检索万方数据库(WanFang database)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊数据库(CNKI)、EMbase、the Cochrane library和PubMed数据库中与有关奥克喷防治急性放射性皮炎效果相关的文献，检索时间为建库至2019年12月1日。检索语种为中文和英文；中文检索词包括恶性肿瘤、癌症、放射线治疗、放疗、急性放射性皮炎、放射性皮肤损伤、放射性皮肤反应、急性放射性黏膜损伤、奥克喷、奥克喷射线防护剂；英文检索词包括neoplasm、cancer、radiotherapy、radiodermatitis、radiation dermatitis、Oak spray。检索策略的制定：通过对相关的系统评价和临床指南的阅读确定检索词，再结合主题词和自由词形成检索式，在各中英文数据库使用相应检索式进行检索。英文检索策略以PubMed为例，如下所示：
#1 neoplasm[MeSH]
#2 cancer[Title/Abstract] OR carcinoma[Title/Abstract] OR tumor[Title/Abstract] OR cancers[Title/Abstract] OR neoplasia[Title/Abstract] OR neoplasias[Title/Abstract]
#3 #1 AND #2
#4 radiation dermatitis[MeSH]
#5 radiotherapy[Title/Abstract] OR radiation reaction[Title/Abstract]OR radiation injuries[Title/Abstract]
#6 #4 AND #5
#7 Oak spray[MeSH]
#8 randomized[Publication Type]OR randomized controlled trial[Publication Type]
#9 #3 AND #6 AND #7 AND #8
1.4 文献筛选和资料提取
由2名研究者依据纳入及排除标准独立完成文献筛选，通读全文提取资料，将最终结果进行交叉核对，如有意见分歧，则借助第3名研究者的判断进一步协商并仲裁。提取内容包括：①纳入研究的基本信息，如发表年份、文献出处、国家、作者等；②研究方法，如随机方法、样本量、研究对象、盲法的选择；③两组病人的干预措施；④相关结局指标。如在同一研究中存在不同方向的报告，依据纳入指标选择最符合研究主题的文献。
1.5 文献质量评价
2名研究者依据Cochrane handbook 5.1.0版推荐的偏倚风险评估工具评价文献，评价内容包括：随机序列的产生是否严谨、分配方案是否隐藏、盲法的实施、是否选择性报告结果、结局数据是否完整及其他可能的偏倚来源(如试验结果评价时间、两组基线是否平衡)。偏倚风险程度用“是”“否”和“不清楚”来表示。评价等级分为A级、B级和C级；纳入的研究每项均满足评为A级；部分满足上述标准则评为B级；上述标准均不满足则评为C级。
1.6 统计学分析
采用RevMan 5.3软件对纳入文献进行Meta分析，效应分析统计量采用相对危险度(odd ratio，OR)和95%置信区间(confidence interval,CI)表示。对研究文献进行异质性检验，采用χ2检验(α=0.05，结合I2值)确定，若I2<50%，P≥0.1,表明统计学异质性可以接受，选择固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%，P<0.1,则认为研究间异质性较大，需采用随机效应模型进行分析,以P<0.05为差异有统计学意义。如果临床异质性明显可采用亚组分析；异质性来源不明确或纳入研究间异质性过大时，仅进行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过初检获得与研究相关文献104篇，其中包含中文文献87篇，英文文献17篇；通过Endnote软件去重后获得文献90篇，阅读题目和摘要初筛后剩余83篇文献，按照纳入及排除标准进行剔除，最终纳入文献6篇[6-11]，涉及584例病人，文献筛选流程见图1。
图1 文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征(见表1)
表1 纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的方法学质量评价(见表2)
表2 纳入研究的质量评价结果
2.4 Meta分析结果
2.4.1 放射性皮炎总发生率
6篇文献[6-11]报道了放射性皮炎总发生率，异质性检验结果，P=0.93，I2=0%，异质性可接受，选用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，试验组放射性皮炎发生率低于对照组[OR=0.18，95%CI(0.08,0.38)，P<0.000 01]，见图2。
图2两组病人放射性皮炎发生率比较的Meta分析
2.4.2 轻度放射性皮炎发生率
6篇文献[6-11]报道了轻度放射性皮炎发生率，异质性检验P<0.000 01，I2=85%。采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，试验组轻度放射性皮炎发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR=4.69，95%CI(1.63,15.06),P=0.005]，见图3。
图3两组病人轻度急性放射性皮炎发生率比较的Meta分析
2.4.3 重度放射性皮炎发生率
6篇文献[6-11]报道了重度放射性皮炎发生率，异质性检验P=0.73，I2=0%，异质性可接受，选用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，试验组重度放射性皮炎发生率低于对照组[OR=0.21，95%CI(0.11，0.38)，P<0.000 01]，见图4。
图4两组病人重度放射性皮炎发生率比较的Meta分析
3 讨论
放射性皮炎是一种由放射线照射引起的皮肤黏膜炎症反应，常见于放疗病人，以乳腺癌及头颈癌病人尤为多见[12]。本研究比较了不同程度的放射性皮炎发生率。轻度皮炎是临床上第一个明显的皮肤改变，表现为滤泡、暗色红斑或干性脱屑，伴有水肿、瘙痒、疼痛和色素沉着；中度皮炎的特征是持续的压痛或明显的红斑，中度水肿，可导致皮肤皱襞的湿性脱屑；重度皮炎通常表现为湿性脱屑和凹陷性水肿，可进一步发展为溃疡或伴有深度坏死和继发感染[13]。鉴于其放疗期间皮炎的高发病率和对生活质量的严重负面影响，预防和管理放射性皮炎的副作用是至关重要的[14]。虽然目前有研究提倡涂抹外用剂、使用敷料或光疗等防护措施用来改善副作用，但是缺乏证据支持[3]。尽管放射治疗技术有了显著的发展，但在预防急性皮肤反应方面仍然缺乏有效的干预措施，目前的证据无法提供足够完善的指导方针。许多药物及敷料均只能治疗放疗副作用，而不能预防其发生。近年来有研究提出，可用外用制剂减少放疗的副作用，如糖皮质激素、水乳霜、金盏花和芦荟等[15]。然而,试验表明在治疗放射性皮炎相关疼痛方面没有临床意义[3,16]。Haruna等[16]发现，皮质类固醇可有效减轻湿脱屑和瘙痒，但过量使用可使皮肤变薄且过敏者不可使用。奥克喷喷雾剂目前是一款市面上比较常见的医用射线防护喷剂，该喷雾成分中含有自由基清除剂[17]，可喷涂在受损的皮肤黏膜，是防治放疗等理化因素所致皮肤黏膜损伤的首选用品[18]。该喷雾中含有的自由基清除剂可消除放疗时局部皮肤产生的自由基，延迟皮肤损伤出现时间、减轻其损伤程度[9]。对6项随机对照试验进行Meta分析结果显示，奥克喷能够有效降低放射性皮炎的总发生率及重度皮炎的发生率。赵娟[10]发现奥克喷可明显降低二级以上皮肤损伤发生率；赵全娣[9]的研究结果表明，奥克喷喷雾剂可使病人皮肤黏膜的辐射损伤耐受剂量提高, 在皮肤损伤发生后,继续使用可以保证后续的放疗而不再加重病人的皮肤损伤，可明显降低接受放射治疗的恶性肿瘤病人皮肤损伤发生率，减轻其损伤严重程度甚至可避免放射性皮炎的发生,能够延缓放射性皮肤损伤的发生时间即延缓恶化[19]，与本研究结果一致。仲召颖[11]研究发现放疗病人使用奥克喷可有效减轻急性放射性皮炎所致的疼痛感，提升病人的舒适度和满意度。Mcquestion等[4-6]研究对奥克喷喷雾剂的使用时间和方法做了相关描述，在放疗前后的照射野皮肤处采用奥克喷射线防护剂，0.02mL/cm2,每天3～5次,在结束放疗后7～10 d继续进行喷雾。预防性使用奥克喷喷雾不但可以有效降低急性放射性皮炎的发生率，也能有效抑制皮肤损伤向中重度发展。病人自身的皮肤褶皱、体质指数、吸烟、营养不良、高血压、皮肤类型、伤口感染、糖尿病和年龄等内在因素及放射线总剂量、治疗时间、治疗部位等外在因素均会影响放射性皮炎的发生、发展[20-21]。在放射线剂量、治疗时间、结局指标方面，纳入的文献也很难做到统一。所选文献以我国为主，未发现符合标准的外文文献，可能存在偏倚。本研究所纳入的随机对照试验对照组均为空白对照，研究人员可纳入不同干预措施的随机对照试验，对比不同干预措施的预防效果。
4 小结
综上所述，在预防Ⅱ级以上放射性皮炎的发生发展时，使用医用射线防护剂——奥克喷喷雾剂可取得一定的效果。但本研究纳入的文献样本量较小，建议研究人员开展大样本、高质量的随机对照试验来验证。