不常规评估胃残留对早产儿坏死性小肠结肠炎发生率影响的Meta分析
2020-08-20
早产儿(premature infants)是指出生时胎龄(gestational age)<37周(≤259 d)的新生儿[1]。近年来由于受生活环境、生活方式、食物添加剂、工作压力、产妇高龄等因素的影响，我国早产儿的发生率逐年上升，由原来的5.0%上升至8.1%，死亡率为12.7%～20.8%，胎龄越小，体重越轻，死亡率越高[1]。胎龄34～36+6周的早产儿是晚期早产儿，又称近足月儿，胎儿发育接近成熟，常因吸吮吞咽能力差和胃肠道功能不成熟，需肠外营养支持，但大多都可以耐受肠道喂养。而胎龄<34周的早产儿，由于吸吮、吞咽、胃肠蠕动功能不健全，呼吸协调能力差，经口喂养容易误吸，因此大多早产儿出生后不能马上经口喂养，而采用经鼻或口胃管进行肠内喂养，每次喂养前需常规回抽胃残留物判断胃管位置是否正确，并评估胃残留物(gastric residuals，GRs)的容量、性质和颜色，作为推断喂养不耐受(feed intolerance)的指标或坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的早期症状[2-3]，并根据胃残留物的容量、性质和颜色，指导下一步的喂养方案[4]。但目前这项护理常规缺乏严格的循证依据。胃残留评估时，可能会因负压抽吸胃残留，胃管尖端直接接触胃黏膜造成损伤，或因抽取到大量胃残留物而延缓或停止喂养，改变原胃肠肽分泌，影响喂养耐受性[5]。胃残留物吸出后，丢弃或重新注入的决定一般根据临床医生和护士个人的判断、经验及单位传统[6]。如果胃残留物被丢弃，重要的物质，包括盐酸和胃蛋白酶被丢失，可能导致肠道细菌繁殖，导致肠道炎症，并可能增加晚发型败血症和NEC的风险[7-8]。NEC病死率高达30%～50%，还可出现肠狭窄、短肠综合征、神经发育障碍等严重并发症。目前有文献报道，建议不进行常规胃残留评估，只在伴有其他胃肠道症状时才进行胃残留评估[9-12]。关于不常规评估胃残留是否可以降低NEC和晚发型败血症等并发症发生的风险还需要进一步研究论证。为此，本研究旨在通过系统评价不进行常规胃残留评估对早产儿NEC发生率的影响，为临床实践提供证据支持及指导意见。
1 资料与方法
1.1 文献检索
计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang database)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国科技期刊全文数据库(VIP)、PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science及EBSCOhost数据库，采用主题词、自由词并结合布尔逻辑运算符的方式进行检索。检索时限设定为2005年1月1日—2019年8月31日。
1.1.1 中文检索策略
以中国知网为例，中文检索策略如下：
#1 早产儿 OR 低出生体重儿
#2 肠内喂养 OR 肠内营养 OR 鼻饲OR 胃管OR 管喂
#3 胃残留物 OR 胃残留 OR 胃潴留
#4 #1 AND #2 AND #3
1.1.2 英文检索策略
以PubMed为例，英文检索策略如下：
#1 preterm infant OR low birth weight infant OR premature infants OR neonatal prematurity[MeSH Major Topic]
#2 enteral feeding OR enteral nutrition OR nasal feeding OR gastric tube OR tube feeding[MeSH Major Topic]
#3 gastric residuals OR gastric residual OR gastric retention[MeSH Major Topic]
#4 #1 AND #2 AND #3
1.2 文献筛选标准
纳入标准：①研究对象是需要肠内喂养的早产儿。②研究方法为随机对照试验。③干预措施，试验组每次喂养前不常规回抽胃残留物进行评估；对照组每次喂养前常规回抽胃残留物进行评估。④主要结局指标为NEC发生率；次要结局指标为晚发型败血症发生率及死亡率。排除标准：非中英文文献；无法获取全文或数据不全的文献；重复发表文献。
1.3 文献筛选和资料提取
由2名研究员独立检索、筛选文献，若遇分歧，与第3位研究员协商裁定。文献筛选时首先排除重复文献，阅读题目和摘要初筛，排除与主题不相关的文献，再进一步阅读全文复筛，排除非随机对照试验、研究对象不符合、研究设计不符合、无法获取全文文献，确定最后是否纳入。提取文献中作者、发表时间、国家、样本量、研究对象特征、干预措施、结局指标等信息。
1.4 文献质量评价
由2名研究者对纳入文献质量进行严格评价。采用Cochrane协作网“对干预性研究进行系统评价的Cochrane手册5.1.0版”对随机对照试验进行质量评价，包括7个方面：随机顺序的产生、随机方案的分配隐藏、研究对象及干预实施者盲法、结果测评者盲法、结局指标数据完整性、选择性报告、其他偏倚来源。如果研究完全满足上述标准，则发生偏倚可能性小，质量等级为A级；如部分满足这些标准，偏倚可能性为中度，质量等级为B级；如完全不满足这些标准，发生偏倚可能性高，质量等级为C级。
1.5 统计学方法
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。纳入的结局指标均为二分类变量，采用比值比(OR)值作为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%置信区间(95%CI)。采用I2对纳入研究结果进行异质性检验，当I2<50%，P≥0.1时，说明研究间异质性可接受，采用固定效应模型合并效应量；当I2≥50%，P<0.1时，说明研究间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量，可进行敏感性分析找出异质性来源，或根据研究特征属性进行亚组分析，明显的临床异质性采用敏感性分析进行处理。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果
按照拟定检索策略对数据库进行检索，共检索到727篇。去除重复文献272篇后，阅读题目和摘要初筛，排除与主题不相关370篇，进一步阅读全文复筛，排除非随机对照试验28篇、研究对象不符合1篇、研究设计不符合47篇、无法获得全文4篇，最终纳入5篇文献[13-17]。文献筛选流程见图1。
图1 文献筛选流程图
2.2 纳入文献的基本特征
本研究共纳入文献5篇[13-17]，纳入研究对象421例，其中试验组211例，对照组210例，试验组和对照组干预措施均有描述，且结局指标均描述明确，纳入文献的基本特征见表1。
表1 纳入文献的基本特征
2.3 文献质量评价(见表2、图2)
表2 纳入文献质量
图2纳入文献偏倚风险图
2.4 Meta分析结果
2.4.1 NEC发生率
5篇文献[13-17]报道了NEC发生率，其中试验组共211例，发生NEC 8例；对照组共210例，发生NEC 11例。根据异质性检验结果，P=0.38,I2=5%,采用固定效应模型合并，结果显示，两组患儿NEC发生率比较差异无统计学意义[OR=0.76，95%CI(0.32，1.80)，P=0.34]，说明不常规评估胃残留未降低NEC发生率。
2.4.1.1 患儿不同胎龄NEC发生率的亚组分析
根据研究对象的不同胎龄进行亚组分析，2篇[15-16]文献研究对象胎龄<28周，包括204例患儿，试验组100例，发生NEC 8例，对照组104例，发生NEC7例，根据异质性检验结果P=0.16,I2=49%,采用固定效应模型，结果显示，两组患儿NEC发生率比较差异无统计学意义[OR=1.21，95%CI(0.42，3.43)，P=0.73]；2篇文献[13，17]研究对象胎龄为28～32周，包括130例患儿，试验组66例，发生NEC 0例，对照组64例，发生NEC 2例，异质性检验结果P=0.97,I2=0%,采用固定效应模型，结果显示，两组患儿NEC发生率比较差异无统计学意义[OR=0.31，95%CI(0.03，3.06)，P=0.32]；1篇文献[14]报道了研究对象胎龄32～34周，包括87例患儿，试验组45例，发生NEC 0例，对照组42例，发生NEC 2例，两组患儿NEC发生率比较差异无统计学意义[OR=0.18，95%CI(0.01，3.82)，P=0.27]。详见图3。
图3患儿不同胎龄NEC发生率的亚组分析
2.4.1.2 患儿不同体重NEC发生率的亚组分析
2篇文献[15-16]报道了研究对象体重<1 000 g，包括204例患儿，试验组100例，发生NEC 8例，对照组104例，发生NEC 7例，异质性检验结果P=0.16,I2=49%,采用固定效应模型，结果显示，两组患儿NEC发生率比较差异无统计学意义[OR=1.21，95%CI(0.42，3.43)，P=0.73]；2篇文献[13，17]报道了研究对象体重1 000～1 500 g，包括130例患儿，试验组66例，发生NEC 0例，对照组64例，发生NEC 2例，异质性检验结果P=0.97,I2=0%，采用固定效应模型，结果显示，两组患儿NEC发生率比较差异无统计学意义[OR=0.31，95%CI(0.03，3.06)，P=0.32]；1篇文献[14]报道了研究对象体重1 500～2 000 g，包括87例患儿，试验组45例，发生NEC 0例，对照组42例，发生NEC 2例，结果显示，两组患儿NEC发生率比较差异无统计学意义[OR=0.18，95%CI(0.01，3.82)，P=0.27]。详见图4。
2.4.2 晚发型败血症发生率
4篇文献[13-14,16-17]报道了晚发型败血症发生率，共278例患儿，其中试验组共142例，发生晚发型败血症20例；对照组共136例，发生晚发型败血症30例。异质性检验结果P=0.84，I2=0%，采用固定效应模型，结果显示，两组患儿晚发型败血症发生率比较差异无统计学意义[OR=0.56，95%CI(0.30，1.08)，P=0.08]。详见图5。
2.4.3 死亡率
2篇文献[13,15]报道了死亡率，共223例患儿，试验组109例，发生死亡5例；对照组114例，发生死亡11例。异质性检验结果P=0.23，I2=30%，采用固定效应模型，结果显示，两组患儿死亡率比较差异无统计学意义[OR=0.44，95%CI(0.14，1.32)，P=0.14]。详见图6。
图4患儿不同体重NEC发生率的亚组分析
图5两组患儿晚发型败血症发生率比较的Meta分析
图6两组患儿死亡率比较的Meta分析
2.5 发表偏倚分析
采用RevMan 5.3软件，对本研究主要结局指标NEC发生率进行发表偏倚分析，NEC发生率为二分类变量，以OR为横坐标，SE [log(OR)]为纵坐标作漏斗图，漏斗图显示所有散点均位于倒置漏斗的范围内，但不对称，存在发表偏倚，详见图7～图9。
图7NEC发生率的漏斗图
图8不同胎龄NEC发生率的漏斗图
图9不同出生体重NEC发生率的漏斗图
2.6 敏感性分析
逐一剔除某一项研究后，新的合并效应量及其异质性与剔除前结果比较，差异均无统计学意义，详见表3。
表3 NEC发生率研究结果的敏感性分析
3 讨论
3.1 不能完全将胃残留物增加作为NEC发生的早期指证
NEC是新生儿期最常见的严重胃肠道急症，多见于极低出生体重儿，然而胃潴留与NEC发生的相关性尚不清楚。异常大量胃残留一直被认为是NEC的早期指标，Bertino等[2-3]的研究结果均显示，NEC组最大胃潴留量高于对照组。但也有研究认为并不能将胃潴留量的增多完全作为NEC的早期重要指证[18]，Bertino等[2]研究结果显示，即便没有NEC，极低出生体重儿的最大胃潴留量也高达4 mL。Mihatsch等[19]研究中，有5例新生儿在诊断NEC前24 h平均胃潴留量只有1.2 mL，胃潴留量的增加并不能预测NEC的发生。由此可见，临床中不能仅仅依靠胃残留量，而应该结合腹胀、呕吐等其他症状进行评估。
3.2 不常规回抽胃残留并未增加NEC等并发症发生的风险
回抽和评估胃残留是新生儿重症监护室1项基本护理操作，但目前这项护理常规却缺乏严格的循证依据[20]，并且在胃潴留的评估和处理上也缺乏统一的管理标准，如是否每次喂养前都应该进行回抽、抽出来的潴留液是应该返还胃内或丢弃、如何根据胃潴留的量和性质确定其是否具有临床意义等，临床医生和护士大多根据自己的临床经验判断，往往造成不必要的肠内营养的停止[21]。延长肠外营养的时间，对于早产儿来说可能会增加发生晚发性败血症和宫外发育迟缓的风险。近年来部分研究发现，未进行胃残留评估的早产儿，不但没有增加不良健康结局，反而缩短了早产儿达到全胃肠喂养的时间[13,16-17]，减少了住院时间[13,17,22]。也有研究显示未进行胃残留评估与增加NEC的发病率无关[13,16,23-24]。本研究结果表明，不常规回抽胃残留，虽然并未降低早产儿NEC发生率、晚发型败血症发生率及死亡率，但也没有增加NEC、晚发型败血症及死亡的发生风险，与上述研究结果一致。
3.3 本研究的局限性和展望
本研究仅纳入5篇文献，纳入研究数量较少，样本量较少；仅纳入中文和英文文献；纳入的文献中部分研究未报告随机顺序的产生、随机方案的分配隐藏、研究对象及干预实施者盲法、结果测评者盲法。当前证据显示，不常规回抽胃残留物进行评估并未降低早产儿NEC发生率、晚发型败血症发生率及死亡率，但也没有增加NEC、晚发型败血症及死亡的发生风险。但受纳入研究的数量和质量的限制，期待临床开展更多大样本、高质量的随机对照试验予以论证。肠内喂养早产儿每次喂养前是否需要回抽胃残留物进行评估，或者在什么情况下需要评估，抽出来的胃残留物是注入胃内还是丢弃，怎样根据胃残留物颜色、性质和量来判断其临床意义等问题还需要进一步研究证实,为临床进行胃残留的评估与处理提供依据。