冠心病患者冠状动脉支架植入术后糖代谢异常对非靶病变进展的影响

刘圣均， 权薇薇， 张瑞岩

流行病学调查提示心血管疾病是糖尿病患者首要死亡原因［1］。近年来糖尿病发病率逐年升高，且呈年轻化趋势［2］。糖尿病可引起严重内皮功能障碍，血糖升高可导致氧化应激［3］、血小板高黏滞［4］及炎性反应［5］，这些过程均可导致冠状动脉粥样硬化进展和血管损伤。尽管药物洗脱支架应用减少了支架晚期血栓和再狭窄发生，但仍有较多糖尿病患者首次植入支架后再次接受血运重建治疗［6］。既往文献报道超敏C-反应蛋白（CRP）升高和糖化血红蛋白（HbA1c）水平与糖尿病患者冠状动脉非靶病变进展有关［7］。然而有关餐后2 h血糖对冠状动脉非靶病变进展影响的研究报道较少。本研究分析中国冠状动脉粥样硬化斑块进展多变量回顾分析研究（RIPPER）中接受连续2次冠状动脉造影（CAG）检查患者临床数据，探讨糖代谢异常对冠状动脉非靶病变进展和血运重建的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择RIPPER研究中2010年1月至2016年7月各中心行CAG并在12～24个月再行CAG复查病变进展的2 059例冠心病患者。患者纳入标准：年龄≥18岁且临床资料完整，2次均通过定量冠状动脉造影（QCA）分析明确是否存在病变进展。排除标准：①第2次CAG前接受冠状动脉旁路移植术；②CAG图像质量不佳，不符合QCA分析要求；③动脉炎等其他非动脉粥样硬化因素引起冠状动脉狭窄；④妊娠；⑤存在严重心脏瓣膜病；⑥存在严重心脏传导系统阻滞和恶性心律失常。共纳入1 108例，收集人口学信息、疾病史、用药史及2次CAG时非靶病变特征、生化检测结果。

1.2 QCA 分析

本研究分析的非靶病变均为第1次CAG后未予经皮冠状动脉介入治疗（PCI），由主治医师决定是否行抗凝治疗。通过对比前后2次QCA分析结果评估冠状动脉非靶病变进展情况，其CAG影像来自于同一体位，所选体位角度相差在10°以内。由2名不参与CAG技师，采用MEDCON TCS QCA软件，对所有CAG结果进行独立QCA分析。测量植入支架患者参考血管直径（RVD）、最小管腔直径（MLD）、支架长度、狭窄程度。

1.3 冠状动脉非靶病变进展定义

冠状动脉支架植入术后非靶病变进展定义：病变冠状动脉先前有≥50%狭窄，其直径减少≥10%；或先前有＜50%狭窄，其直径减少≥30%。不满足上述任意标准，则为非靶病变无进展。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。连续变量正态性检验用Kolmogorov-Smirnov检验，服从正态分布以均数±标准差（x±s）表示，不服从正态分布以四分位距（IQR）表示；两组间连续变量比较符合正态分布用独立样本t检验，不符合正态分布用Mann-Whitney U检验。分类变量以百分比描述，两组间分类变量比较用卡方检验。将基线临床资料和实验室检验结果中与糖代谢相关单因素分析P＜0.10 变量，纳入二元 logistics回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

1 108例患者中有非靶病变进展264例（进展组），其中男 212 例（80.3%），平均年龄（63.20±11.42）岁；无进展844例（无进展组），其中男627例（74.3%），平均年龄（63.78±10.60）岁。 两组患者体质指数（BMI）、伴高血压、伴糖尿病、伴高脂血症、慢性肾病史、急性冠状动脉综合征（ACS）病史、外周血管病史、脑卒中史、吸烟史、基线期和随访期收缩压和舒张压、降糖药应用、降脂药应用、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻断剂（ARB）及β受体阻滞剂应用比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。进展组患者随访期CRP、基线期餐后2 h血糖均高于无进展组［1.18（0.50～2.39）对0.80（0.46～1.86），8.33（6.86～13.46）对 7.90（6.39～10.61）］，差异均有显著统计学意义（P=0.026，P=0.016）。两组间其余实验室检查指标差异，均无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

冠状动脉非靶病变特征分析显示，两组1 108例患者共有1 621处非靶病变，单例患者非靶病变数差异有显著统计学意义（P＜0.001），非靶病变分布差异无统计学意义（P=0.407）；QCA分析结果显示，除基线期MLD外，其他指标均有显著统计学意义（P＜0.05），见表 3。

将单因素分析中P＜0.10变量与糖代谢相关变量（性别、基线期餐后2 h血糖、基线期高密度脂蛋白胆固醇、随访期CRP、非靶病变数）纳入二元logistics回归模型，结果显示基线期餐后2 h血糖、非靶病变数为冠心病患者非靶病变进展的独立危险因素，提示基线期餐后2 h血糖每升高1 mmol/L，非靶病变斑块进展风险提高8.2%，非靶病变数每增加1枚，非靶病变斑块进展风险提高74.1%，见表4。

表3 两组病变特征、QCA分析结果及临床结局对比

表4 以非靶病变进展为临床事件的单因素和多因素分析

3 讨论

冠状动脉粥样硬化斑块进展与多种因素相关，如性别、脂代谢、肾功能、糖代谢，或斑块本身性质如斑块种类、斑块大小，或介入手术对内皮的损坏程度［8-11］。本研究基于对RIPPER研究中临床数据的多因素回顾分析，着重讨论糖代谢相关因素对冠状动脉粥样硬化斑块进展的影响。糖尿病是心血管疾病独立危险因素，糖尿病伴冠心病患者逐年增多［12］。一项中国人群队列研究显示，糖尿病伴冠心病患者首次PCI后2年内再次接受血运重建比例较冠心病不伴糖尿病患者明显增高［13］。植入药物洗脱支架糖尿病伴冠心病患者中再次接受血运重建的原因，＞50%为斑块进展，斑块进展程度对其临床结局有很大影响［14］。

本研究在校正脂代谢、肾功能、慢性疾病史等指标后，二元logistics回归分析结果仍提示基线期餐后2 h血糖升高与非靶病变进展相关。中国人群碳水化合物摄入比例较高［15］，由于碳水化合物血糖生成指数（GI）高，餐后2 h血糖平均值较其他国家高。流行病学筛查表明，单纯餐后血糖升高糖尿病患者比例达50%，糖尿病前期约70%患者为单纯糖耐量异常。Lu等［16］研究发现，尚未开始治疗糖尿病患者餐后2 h血糖≥200 mg/dL发生心血管事件概率高于餐后 2 h血糖＜200 mg/dL患者 1.31倍。DECODE研究提示空腹血糖和餐后2 h血糖均在正常血糖范围内个体餐后2 h血糖升高，可导致胰岛素抵抗和心血管事件相关死亡率增加［17］。可见，餐后2 h血糖对于冠心病患者心血管事件发生起到关键作用。此外，有研究提出稳态模型评价胰岛素抵抗指数（HOMA-IRI）、HbA1c等指标均与冠状动脉非靶病变进展有关［18］。 An 等［19］研究发现接受血管造影复查的冠心病患者中 HOMA-IRI＞3.458（OR=4.969，95%CI=0.630～6.475）、 基线期 HbA1c升高（OR=1.721，95%CI=0.256～4.515）与冠状动脉斑块进展有关，糖尿病、非糖尿病亚组分析中HOMA-IRI＞3.458 与斑块进展均显著相关（P=0.034，P=0.040）；胰岛素抵抗可作为斑块进展的独立预测因素。Chen等［20］研究表明，校正其他危险因素后，未患糖尿病的心肌梗死患者HbA1c＞6.0%发生主要心血管不良事件（MACE）风险高于HbA1c≤5.6%患者3.8倍。本研究在糖代谢方面仅提示基线期餐后2 h血糖与非靶病变进展有关，其可能原因：①进展组和无进展组纳入患者血压控制大多较为理想，即达标 140/90 mmHg 者在基线期共 837 例（75.5%），随访期共887例（80.1%）；②纳入患者调脂药物应用率高，血脂控制较好，即进展组、无进展组调脂药物应用率均＞97%，随访期低密度脂蛋白胆固醇水平分别为（2.01±0.75） mmol/L、（2.00±0.22）mmol/L。 2019 年中华医学会等发布的《血脂异常基层诊疗指南》中动脉粥样硬化性心血管疾病患者被列为极高风险人群，其低密度脂蛋白胆固醇目标值为＜1.8 mmol/L［21］。据此，本研究中低密度脂蛋白胆固醇在基线期共280例（25.2%）达标，随访期共509例（45.9%）达标。血压和血脂良好控制对斑块进展起到保护作用，因此本研究在糖代谢方面，除餐后2 h血糖外，未得到既往研究类似阳性结果。

本研究仍存在一定局限性：①CAG仅从狭窄程度上描述病变进展，而斑块体积、脂质成分、斑块稳定性评价需借助冠状动脉腔内影像学手段进一步分析。冠状动脉粥样硬化斑块进展与脂代谢、肾功能、糖代谢、斑块本身性质等均有一定关系，本研究仅校正疾病史、脂代谢、肾功能等生化指标对非靶病变进展的影响，未考虑病变特征对非靶病变进展的影响。②研究对象为RIPPER研究中连续2次CAG患者，间隔时间约1.5年。部分患者因再发胸痛症状或胸痛症状加重再行CAG，此类患者更容出现非靶病变进展，因此存在一定选择偏倚。③患者未行糖耐量试验，未记录空腹和餐后2 h胰岛素数据，无法作出相应评估。

综上，对RIPPER研究中糖代谢数据分析显示，基线期餐后2 h血糖升高、非靶病变数是冠心病患者支架植入术后非靶病变进展的独立危险因素。