肝动脉化疗栓塞治疗原发病灶切除的胰腺神经内分泌肿瘤肝转移疗效分析

张 超， 李 非， 李 昂， 罗 涛， 曹 锋， 李 钰， 孙瑛璠， 崔 丽，段 峰

神经内分泌肿瘤（neuroendoerine neoplasms，NEN）是临床少见的来源于神经内分泌细胞的肿瘤，世界卫生组织最新出版的NEN病理根据增殖指数、核分裂象和分化形态可分为Gl、G2、G3级的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor， NET）以及小细胞型和大细胞型神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）［1］。NEN 常发生于胃、肠和胰腺，分为功能性和无功能性，诊断时约50%已存在肝转移，也往往是肿瘤进展最快的转移部位，因此肝转移的控制程度也成为NEN缓和生存的最重要的独立危险因素［2］。NEN 肝转移（NEN liver metastasis，NELM）为富血供性。近年国内外报道TACE应用于NELM局部治疗，可快速降低肝脏的肿瘤负荷［3-4］，且已成为美国国立综合癌症网络（NCCN）等指南的标准治疗。本研究中纳入21例胰腺NELM患者，分析TACE治疗控制NELM的有效性和安全性。

1 材料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 一般资料 回顾性分析2014年6月至2018年6月首都医科大学宣武医院和解放军总医院诊治的 21例 NELM 病例，患者年龄 27～77（52.8±18.9）岁，其中男12例、女9例，所有患者均为同时性肝转移者。肿瘤病理分型：G2级NET 6例（28.6%），G3级 NET 12例（57.1%），NEC 3例（14.3%）。5例为功能性NEN，均为胰岛素瘤；16例为无功能性NEN。

1.1.2 纳入和排除标准 纳入标准为胰腺原发病灶切除后；病理确诊的G2/3级NET和NEC，合并同时性肝转移；功能状态（PS）评分为0～1分，肝功能Child-Pugh分级为A、B级；肝内存在可测量病灶；行TACE治疗。排除标准为原发病灶未切除；治疗前后影像学资料缺乏；TACE治疗前曾行其他肝脏局部治疗，如RFA、无水乙醇注射等。

1.2 方法

1.2.1 TACE术 术前签署知情同意书。局麻下Seldinger穿刺技术经右侧股动脉途径穿刺置管，以5 F RH导管分别行腹腔动脉及肠系膜上动脉造影，明确肝脏转移灶分布、大小、数量和供血情况后，超选择插管至肝动脉肿瘤供血动脉分支，造影确认位置及肿瘤血供，避开胆囊动脉等正常器官动脉分支，经导管进行栓塞，栓塞剂选用表柔比星30 mg、奥沙利铂 50 mg和超液化碘油（水∶油=1∶2），直至造影示肿瘤血供消失及供血区域的肝动脉二级分支血流基本停滞（5个心动周期对比剂不廓清），Embosphere粒径300～500 μm封堵。以3个月的间隔定期影像学随访，根据肝内病灶供血情况决定再行TACE治疗。

1.2.2 随访 行TACE治疗后每3个月复查评估肝内病灶，均行上腹部增强CT或MR作影像学评估，随访时间为5年。

1.2.3 疗效和安全性评价 疗效以改良实体肿瘤疗效评价标准（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST）评价肝内转移病灶控制情况：NELM完全消失为疾病完全缓解（CR）；体积缩小≥25%为疾病部分缓解（PR）；体积缩小或增大不足25%为疾病稳定（SD）；体积增大≥25%为疾病进展（PD）。影像学资料均经2名放射科副主任医师独立进行测量评估。以总生存期（overall survival，OS）和疾病无进展生存期（progression-free survival time，PFS）评价预后，OS以第1次接受介入治疗之日至死亡或末次随访（2019年6月）的时间统计；PFS以第1次接受介入治疗之日至肝内病灶进展的时间统计。安全性以PS评分、Child-Pugh评价肝功能，TACE术后30 d内不良反应及并发症发生率及病死率。

2 结果

2.1 介入治疗情况和疗效评价

5例功能性NEN患者神经内分泌症状在原发病灶切除后低血糖、腹痛和腹泻症状缓解，TACE治疗及随访过程中未出现症状复发。所有NELM患者病灶均于动脉早期显影；21例患者共行65次TACE治疗（2～5次/例），栓塞间隔时间为1～3个月，临床评价疾病控制达17例，余4例患者中，1例栓塞未控制、2例出现淋巴结多发转移、1例出现原发病灶复发死亡。

2.2 影像学评价

通过介入治疗前后CT和MR肝转移灶体积变化，结合DSA表现，结果全组21例中，20例患者肝内病灶表现缩小，未见病灶完全缓解病例，影像学评价中17例达到肿瘤PR（图1），3例达到SD（图2），1例出现PD。

2.3 安全性

所有TACE手术均顺利进行，无手术相关死亡。栓塞术后2～5 d患者均有不同程度栓塞后综合征（PES），表现为术后发热 21 例、体温 38.0～39.6℃，腹痛10例、呕吐8例。16例出现转氨酶升高，8例出现胆红素升高等一过性肝功能损伤表现，均在术后1周恢复正常。术后30 d PS评分均低于2分，Child-Pugh分级未出现进展情况。

图1 胰体部肿瘤（G3）剜除术后多发肝转移病例，3次介入栓塞，肝内病灶消失

2.4 生存分析

所有患者经1～4年随访，NELM患者的平均PFS时间为（16.6±6.5）个月，中位 PFS为 13个月，平均OS时间为（28.0±11.8）个月，中位OS为25个月，生存曲线如图3所示。

图3 21例原发病灶切除的胰腺NET肝转移行TACE治疗的生存曲线

3 讨论

大多数NEN在诊断时即有多发肝转移，文献报道可达40%～70%，目前对于此类患者尚无统一的治疗方式［2，5］，TACE 已广泛用于血供丰富的肝转移瘤治疗［6-7］。对于NELM无法根治切除肝转移灶的患者，2018年NCCN指南已经将TACE治疗作为NELM的标准局部治疗方式，证据级别为2B级［8］。其可以提供稳定激素水平、降低肿瘤负荷，诱导持久的影像学缓解，并提高整体存活率［9-10］。本研究主要评价结合手术切除的胰腺原发病灶的NELM单选TACE作为肝局部治疗的有效性和安全性。

碘油作为经典的栓塞剂治疗NELM最为常见，1年内的症状控制率可达52%～86%，疾病控制率可达66.7%［11］；随着载药微球及放射微球的出现，2017年报道的回顾性研究［12］结果发现对于NELM栓塞治疗中5年生存率放射微球（18.5%）优于载药微球（10.3%），二者均差于传统碘油栓塞（28.2%）。TACE治疗NELM的化疗药物选择包括铂类、阿霉素类、丝裂霉素、依托泊苷等［11，13］，单纯栓塞和化疗栓塞对比研究目前尚存在争议［11］：部分报道二者对于远期生存并无显著差异，部分对于病灶控制和PFS方面结果更倾向于化疗栓塞，也有报道倾向于单纯介入化疗者［13］。本研究中TACE首次治疗后3个月影像学复查肝内肿瘤血供均见明显减少甚至消失，随访过程中20例达到疾病控制（SD或病灶部分缓解）。此结果证明TACE术可有效降低NELM肝内肿瘤负荷，延长患者生存。

根据 2017年发表在《JAMA Oncology》上美国SEER数据库关于NEN的流行病学研究［14］，不论原发病灶位置，转移性NEN患者中位生存期为12个月，G3级包括NEC在内的中位生存期仅为8～10个月，肝转移作为NEN预后的独立危险因素。然而，TACE治疗的NELM的结果还是令人鼓舞的，Grozinsky-Glasberg 等［15］报道 G3 级 NELM 行栓塞治疗中位生存期为22个月；具有高度增殖性（Ki67 20%～50%）活性的G3级患者，其mOS也达到了14个月。也有综述报道病理证实低级别肿瘤（＜2个有丝分裂/10HPF）经栓塞治疗平均生存期为54.5个月［11］。然而高级别肿瘤（＞10 有丝分裂/10HPF）可达为24个月，均远高于《JAMA Oncology》中的结果，国内行单纯栓塞或栓塞结合射频消融的单中心报道，中位生存期可达 24～28 个月［13，16］。 本组研究所有患者均为分化程度较低的高级别肿瘤，中位生存期可达25个月，高于国内文献中未行原发病灶切除的 TACE 治疗组的 13～22个月［16-17］。

Grozinsky-Glasberg 等［15］报道讨论了栓塞治疗前应行原发病灶切除，因为原发病灶切除可降低肿瘤负荷，并可有效控制内分泌症状，如低血糖、腹泻、腹痛、皮肤潮红等，有助于提高生存率、改善生活质量。且在胃肠胰腺NEN的国内外的指南［18］和共识［19］中，NELM姑息性原发肿瘤切除作为减瘤术，均推荐根治切除或切除90%以上的原发病灶，依据在于切除原发灶可能会降低甚至完全消除过量的激素分泌，刺激转移病灶包括肝、肺、淋巴结在内的肿瘤进展，从而延长患者的生存。本研究入组胰腺原发病灶切除的NELM患者，均为高级别、高增殖NEN，原发病灶切除后，行TACE治疗，mOS、PFS均高于先前文献。目前，就TACE治疗NELM预后评估的报道：肿瘤-胆道瘘、肝肿瘤负荷＞20%和存在肝外转移，是TACE治疗预后不佳的重要独立危险因素［20］，存在上述风险者可能出现肝脓肿、肝衰竭等并发症而导致生存率降低。

目前大多数的研究结论支持TACE治疗对胰腺NELM的有效性，但由于胰腺NEN是一类具有高度异质性的复杂肿瘤，这也就其诊疗需多学科协作，制订更有利于NELM晚期的综合治疗策略。原发病灶切除后再行TACE治疗可能通过降低肿瘤负荷，阻断分泌功能等，提高无进展生存及总生存率而获得更多获益，但仍需大样本随机对照研究加以论证。