易误诊为炎性肌病的肢带型肌营养不良2B型一例报告

刘明，冷晓梅

肢带型肌营养不良2B型(limb girdle muscular dystrophy type 2B,LGMD2B)是由于DYSF基因突变导致的肌膜蛋白dysferlin表达减弱或缺失引起的一组以进行性肌无力、肌萎缩为特征的常染色体隐性遗传性肌病，以肢体近端肌无力为主要临床特点[1]。LGMD2B多在19～27岁起病，早期可以表现为无症状高肌酸激酶血症，中后期绝大部分患者进展为肢带综合征，伴小腿后群变细及血肌酸激酶水平显著升高[2]。

1 病例摘要

患者,女性，18岁,高三学生。发现“肌酸激酶升高半年”。患者半年前因在经期接种人乳头瘤病毒(HPV)疫苗后自觉寒战、发热，感头晕、咽痛，无咳嗽及头痛等,自行服用尼美舒利后症状好转。一周后再发上述症状，遂于当地医院就诊，完善常规检查时偶然发现肌酸激酶(CK)8 167 U/L,因当时患者无胸闷、胸痛，心电图正常，无肌痛、肌无力，无皮疹、技工手等特殊症状，故未予特殊处理。1周后复查谷丙转氨酶(ALT)175.4 U/L，谷草转氨酶(AST)271.2 U/L，CK达11 348 U/L，遂于2018年12月就诊于邵阳市中心医院风湿免疫科门诊，考虑：“肌酸激酶升高查因：多发性肌炎？其他？”完善抗核抗体(ANA)谱示阴性。肌炎抗体谱(肌炎特异性+肌炎相关性自身抗体)示阴性。红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)均阴性，肌电图示可疑肌源性损害电生理改变。因患者无明显肌痛、肌乏力症状，举臂、抬肩、抬头、蹲位站立均无异常，亦无胸闷、气促等不适，患者家属予其自行服用辅酶Q10治疗，后多次复查CK波动在8 000～11 000 U/L之间。为求进一步诊治，患者于2019年6月再次来本院风湿免疫科门诊就诊，门诊拟考虑“肌酸激酶升高查因：炎性肌病？其他？”收住院。患者近一年来偶感写作业久时双上臂酸痛不适。偶感进食哽噎感，无肌无力，无皮疹、光过敏、雷诺现象，无胸痛、气促等不适。

入院查体：生命体征平稳，发育、营养正常，主动步态，肺部、心脏、腹部体查未见阳性体征。脊柱四肢无畸形，活动正常，四肢肌力V级，肌张力正常。双侧掌指关节、近端指间关节、肘关节伸侧可见明显色素沉着。既往史、个人史、家族史无特殊。入院后完善相关检查：ALT 87.5 U/L，AST 95 U/L，CK 8 416 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)137 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)419 U/L，ESR、CRP、D二聚体、凝血常规、降钙素原(PCT)、类风湿因子(RF)、脑钠肽(BNP)、肿瘤标志物、血常规、大便常规、尿常规、抗核抗体(ANA)谱、免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)、补体(C3、C4)、抗心磷脂抗体、p-ANCA(核周型)、c-ANCA(胞浆型)、肌炎抗体谱(肌炎特异性+相关性自身抗体)等均未见异常。胸部CT、心电图、心脏彩超、肝胆脾胰泌尿系彩超均未见异常。双大腿MRI示双大腿肌肉水肿，请结合临床。肌电图示右侧胫前肌、右侧股内侧头肌、左侧肱二头肌、左侧三角肌肌电图呈肌源性损害。患者仍诊断不明确，为进一步明确诊断行肌肉活检(左侧肱三头肌组织)：电镜下见肌原纤维排列基本规则，局部见肌原纤维撕裂、溶解、肌节消失(图1)。光镜下(图2)免疫组织化学染色Dysferlin肌纤维膜和胞浆均阴性,符合进行性肌营养不良(Dysferlinopathy)。

图1 患者肌肉活检图(左侧肱三头肌)(光镜)

图1 患者肌肉活检图(左侧肱三头肌)(电镜)

初步诊断：进行性肌营养不良，考虑与遗传相关。为更进一步查明病因建议完善基因检测(金域医学)：检测到患者DYSF基因有两个致病的杂合突变(表1)。对患者父母及弟弟行相同基因检测，结果显示父亲：检测到DYSF基因一个杂合致病突变；母亲：检测到DYSF基因一个杂合致病突变；弟弟：检测到DYSF基因一个杂合致病突变，与父亲相同。

表1 患者及亲属DYSF突变检测

结合病史、肌肉活检免疫组化检查及基因检测，该患者LGMD2B型诊断明确。查阅相关文献，暂无特殊治疗方法。嘱患者避免剧烈运动、避免劳累、定期随诊。

2 讨论

肢带型肌营养不良(LGMD)是一组临床表现为肢带肌无力及萎缩、具有遗传异质性的肌肉疾病。1995年欧洲神经肌病中心工作组根据遗传方式将LGMD分为LGMD1型(常染色体显性)和LGMD2型(常染色体隐性)，每一型根据不同基因缺陷又分为许多亚型[3]。LGMD2B致病基因Dysferlin位于常染色体2p13区。LGMD2B的临床表现特异性不高，易与其他炎性肌病相混淆，尤其与多发性肌炎(polymyositis; PM)相混淆。LGMD2B易误诊为PM是因为二者具有相似的临床特点：近端肌无力、肌萎缩，血清肌酸激酶明显增高、肌电图呈肌源性异常，肌肉活检组织化学显示均可有炎性细胞浸润，不同程度肌细胞变性、坏死[4]。两者的临床鉴别点：PM有肌肉疼痛，ESR、CRP增高；LGMD2B多无肌痛，ESR、CRP正常。但现实临床工作中发现大部分PM患者肌痛症状不明显，ESR正常，所以有时凭临床表现及相应实验室检查不能鉴别PM和LGMD2B。单克隆抗体免疫组织化学染色检测 Dysferlin蛋白是鉴别两者的关键。LGMD2B肌纤维膜Dysferlin蛋白缺失，而多发性肌炎患者抗dysferlin抗体呈阳性表达[5]。LGMD2B型与PM的临床和病理学特征相似，LGMD2B型常被误诊为PM而给予长期、大量糖皮质激素治疗，患者肌无力症状不但没有好转，反而进行性加重。有研究报道糖皮质激素治疗LGMD2B型虽然可以暂时提高肌力，但最终会因疾病进展导致无法挽回的肌肉损害[6]。糖皮质激素治疗LGMD2B型无效,这表明炎性反应在其发病机制中不起主要作用。鉴于LGMD2B型与PM在临床表现和病理学改变上有相似性，而发病机制和治疗方法不同，因此对二者的鉴别诊断意义重大[7]。

DYSF基因如发生致病变异可引起 Miyoshi肌病(MM)、远端型肌营养不良(DMAT)和肢带型肌营养不良2B型(LGMD2B)3种临床表型[8],均以常染色体隐性方式遗传。临床主要的类型是肢带型肌营养不良2B型、Miyoshi肌病，两型患者血清肌酸激酶值均明显升高，肌电图显示肌源性损害，病理检查免疫组化显示肌纤维膜Dysferlin蛋白缺乏。两者主要通过临床首发部位不同进行分型，LGMD2B主要以近端肩胛带肌和骨盆带肌无力起病，而MM主要特征是下肢远端肌无力及肌萎缩[9-10]。

该患者临床表现不典型，无明显肌痛、肌无力等不适症状。因感冒偶然发现血清肌酸激酶升高，ESR、CRP正常，肌电图检查提示肢体近端为主的肌源性损害，进一步行肌肉活检免疫组化显示肌细胞膜Dysferlin蛋白缺失，考虑遗传性肌病，因此与PM区别开来。更进一步行基因检测发现患者DYSF基因有两个致病的杂合突变，分别来自父亲和母亲，且该患者为近端肩胛带肌和骨盆带肌病变，又与MM相鉴别，最终确诊为LGMD2B。LGMD2B患者通常因分别遗传了双亲带有突变位点的DYSF等位基因而发病，双亲均为表型正常的携带者，因此LGMD2B的基因诊断对患者家系的遗传咨询和产前诊断也具有重要的意义[11]。

近年来随着肌炎抗体谱(肌炎特异性+相关性自身抗体)的检测普及，越来越多的炎性肌病尤其是皮肌炎(MDA5+)等患者被诊断出来，临床上多发性肌炎的诊断一定需慎重。不仅要与皮肌炎等炎性肌病相鉴别，还要区分药物性、代谢性等非炎性肌病，还需警惕与遗传性肌病等的鉴别[12]。查阅大量文献发现，LGMD 2B型在神经科报道较多，且有相应指南的更新[2,13]。但在风湿免疫科却鲜有报道，而它们与多发性肌炎的临床表现又非常相似。对于诊断多发性肌炎，尤其是使用激素及免疫抑制剂疗效不佳的肌酸激酶升高患者，一定要警惕肢带型肌营养不良的可能，避免漏诊、误诊及过度治疗。

综上所述，LGMD2B缓慢起病，进行性肢体近端肌无力、肌萎缩，临床表现无特异性，难与其他肌病相鉴别。因此在临床上容易误诊、漏诊。MRI在其诊断及鉴别诊断中有一定意义[14]，肌肉活检病理组织化学基础上进一步行免疫组织化学染色，判断其膜蛋白尤其Dysferlin蛋白表达情况，发现肌细胞膜上Dysferlin蛋白缺失是进行肌营养不良诊断的必要条件，是鉴别LGMD2B 与炎性肌病的必要手段，确诊主要依靠基因诊断。肢带型肌营养不良目前还无特效治疗，仍以支持治疗为主。关节活动锻炼，跟腱挛缩松解，康复锻炼等对维持功能有一定帮助。近年来，基因治疗及细胞治疗在动物试验中显示了良好前景，对于肢带型肌营养不良的临床队列随访及自然史研究正在全球火热进行中[2]，为肢带型肌营养不良患者的治疗带来了新的希望。