羟氯喹治疗干燥综合征患者的疗效

贾颜瑜，赵林，李梦涛，赵久良，徐东，赵岩，曾小峰

干燥综合征是以口干、眼干为主要临床表现，累及外分泌腺的一类慢性自身免疫性疾病，部分患者会出现间质性肺病、肾小管酸中毒及血液系统受累等表现，疲劳、乏力等非特异性症状也不少见，且持续不能缓解，影响生活质量。目前干燥综合征尚缺乏明显有效的治疗药物，既往的一些研究和指南提示羟氯喹作为一种免疫调节药物，可能对口眼干、炎症性骨骼肌肉疼痛有效[1-3]。本研究对国家风湿病数据中心(Chinese Rheumatism Data Center,CRDC)数据库中单独应用羟氯喹的原发性干燥综合征患者进行分析，以期了解真实世界中羟氯喹的应用情况以及对原发性干燥综合征患者的疗效。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入2016年5月至2018年12月在CRDC数据库登记的资料完整、满足以下标准的原发性干燥综合征患者；(1)满足2002年ESSG干燥综合征分类标准[4]或2016年ACR/EULAR干燥综合征分类标准[5]；(2)数据库有患者基线数据，且有9～15个月随访资料；(3)整个观察期持续单纯应用羟氯喹(0.2～0.4 g/d)，未用激素、免疫抑制剂(如甲氨蝶呤、来氟米特等)、生物制剂或小分子靶向药、植物制剂(雷公藤多苷、白芍总苷)或中药，未长期应用滴眼液、促进唾液分泌的药物。

1.2 方法

收集治疗前后人口学资料(性别、发病年龄)、并发症、临床表现、实验室指标、ESSDAI评分、ESSPRI评分、患者主观评价及医师对疾病整体评估评分。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

2016年5月至2018年12月期间CRDC数据库登记的资料完整的、持续单纯应用羟氯喹并有9～15个月随访资料患者共54例，其中女性为主(F/M 53/1)，平均发病年龄为(45.5±12.9)岁，病程(确诊到入组时间)13(3,32)个月。

2.2 临床特征

9例患者(16.7%)有甲状腺疾病，以甲减最为常见(5例)。10例(18.5%)患者出现腺体肿大，均为腮腺肿大，2例(3.7%)并发肾小管酸中毒，4例(7.4%)并发血小板减少，随访后均无新增病例。此组患者中无并发肺动脉高压、周围神经病变、自身免疫性肝炎、PBC、溶血性贫血的患者。治疗后其他临床表现无明显改变(表1)。

表1 干燥综合征患者基线及随访期临床特点

2.3 实验室检查

干燥综合征患者基线抗体中抗SSA抗体阳性率高达86.3%(44/51)；ACA阳性少见，为6.1%(2/33)；其他基线抗体ANA阳性率为96.1%(49/51)，抗Ro-52阳性率为74.4%(32/43)，抗SSB阳性率为39.2%(20/51)。羟氯喹治疗后ESR、IgG、IgA、IgM均较基线有显著下降(P<0.05)(表2)。IgA升高患者的比例较前显著下降(P<0.05)(表3)。

表3 干燥综合征患者基线及随访期实验室指标变化比例

表2 干燥综合征患者基线及随访期实验室检查

2.4 活动性评分

羟氯喹治疗后干燥综合征患者ESSDAI评分、干燥主观评价、疲乏主观评价、医师对病情整体评估分数较基线水平均有显著改善(P<0.05)(表4)。

表4 干燥综合征患者基线及随访期活动性评分

3 讨论

干燥综合征是一种慢性自身免疫性疾病，除了常见的口眼干燥外，部分患者会累及脏器，影响预后。有关干燥综合征的治疗目前尚缺乏共识，针对不同的脏器受累治疗不同。临床实践中，羟氯喹作为一种免疫调节药物已广泛用于系统性红斑狼疮和干燥综合征的治疗。

在干燥综合征发病过程中，固有免疫系统和获得性免疫系统相互刺激导致持续腺体损伤和功能障碍。研究显示分泌性腺细胞的损伤凋亡[6]，形成SSA抗原/hYRNA复合体迁移至细胞表面小泡[7]，此复合体被DC(树突细胞)或B细胞吞噬，与细胞内的TLR(Toll样受体)结合[8-10]，可以诱导Ⅰ型干扰素，尤其是IFN-α明显增加[11]，导致宿主细胞损伤[12]，产生的IFN可进一步增强B细胞、DC、巨噬细胞的活化[13]。形成的SSA/hYRNA复合体在DC和巨噬细胞中，刺激产生高水平的炎性细胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-α等，增加炎症作用。另外，通过TLR结合B细胞上的BCR，被内吞后与细胞内体/溶酶体上的TLR结合，激活B细胞[14-15]刺激抗SSA及抗SSB抗体进一步生成。TLR的刺激还可激活高内皮小静脉，进一步促进淋巴细胞归巢到腺体[16]。羟氯喹通过阻止核酸与TLR的相互作用、稳定微粒体膜、抑制细胞内体/溶酶体中的TLR激活[17-18]，从而抑制吞噬细胞的IFN-α产生；抑制B细胞、DC及巨噬细胞活化；抑制淋巴细胞归巢等一系列作用所造成的免疫系统激活所致的自身组织损伤及炎性介质产生，而在干燥综合征的治疗中发挥作用。

目前关于羟氯喹治疗干燥综合征的临床试验主要集中在口干及眼干的治疗效果，且结果不一，仍缺乏长期大型前瞻性试验证实羟氯喹对干燥综合征的治疗作用。2004年至2006年北京协和医院曾对干燥综合征有主观或客观指标异常且无内脏损害的患者前瞻性应用羟氯喹治疗1年，结果显示口干和关节痛减轻，ESR、IgG和IgM水平下降[3]。但此研究也存在着明显局限性，入组患者数目较少，且有一半以上患者失访。法国的一项多中心随机安慰剂对照研究，对120例原发性干燥综合征患者观察24周，发现与安慰剂组相比羟氯喹(0.4 g/d)组主要研究终点(乏力、干燥、疼痛症状各自VAS评分改善30%及以上患者的比例)未发现统计学差异，但羟氯喹组患者治疗后血沉、IgM有显著改善[19]。这可能与治疗时间相对较短(24周)有关。Ho等[20]针对干燥综合征眼干的12周随机安慰剂对照研究(39例干燥综合征患者)显示，羟氯喹(0.3 g/d)与安慰剂相比治疗后客观的干眼征指标(schirmer试验，荧光染色)及ESR、IL-6、血清及泪液中BAFF、TH17细胞比例在两组之间均无改变。而另一项针对眼干的前瞻性研究发现羟氯喹可能减轻干燥综合征的干眼症状和客观检查，降低泪液BAFF水平[21]。此外，也有研究显示羟氯喹可以降低唾液和血清中的 BAFF 水平[22]，减轻口干症状[22-23]。

本研究对象来自CRDC数据库，为全国多中心前瞻性登记研究，首次展现了羟氯喹在中国真实世界的治疗现状和疗效。可以看到在中国羟氯喹单药治疗主要用于无重要脏器受累的干燥综合征患者。治疗1年左右可改善患者干燥疲乏症状，降低ESR及免疫球蛋白水平，改善ESSDAI评分及医师对疾病总体评分。本研究也存在一定局限性，虽然单纯应用羟氯喹的患者数并不少，但随访率较低，导致入组的患者数不多，需增加随访率以扩大样本量获取更多数据评估羟氯喹在干燥综合征患者中的疗效。

综上，羟氯喹在干燥综合征患者中长期应用有可能减轻乏力及干燥症状，降低疾病活动度。