治疗便秘型肠易激综合征新药替那帕诺

张德高 柳涛 杨忠英 姜云达

摘 要 替那帕诺是Ardelyx公司研发的一种Na+/H+交换蛋白-3（NHE3）抑制剂。它通过抑制肠道NHE3减少肠道对钠离子的吸收，从而增加肠腔水分，软化粪便并缩短肠道转运时间。该药于2019年9月被美国FDA批准上市，用于治疗便秘型肠易激综合征。本文结合近年来国内外相关文献，概述临床试验中替那帕诺的作用机制、药物代谢动力学、临床疗效、安全性等。

关键词 替那帕诺 肠易激综合征 便秘

中图分类号：R975.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）15-0102-04

Tenapanor： a new drug for the treatment of irritable bowel syndrome with constipation*

ZHANG Degao1**， LIU Tao2， YANG Zhongying1， JIANG Yunda1***

（1. Department of Pharmacy， Chongming Branch of Xinhua Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 202150， China； 2. Department of Gastroenterology， Longhua Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Tenapanor is a novel potent inhibitor of the sodium/hydrogen exchanger 3 （NHE3） developed by Ardelyx Company. By inhibiting NHE3 on the apical surface of the enterocytes， tenapanor reduces absorption of sodium from the small intestine and colon， resulting in an increase in water secretion into the intestinal lumen， which accelerates intestinal transit time and results in a softer stool consistency. It was approved by FDA in September 2019 for the treatment of irritable bowel syndrome with constipation （IBS-C）. In this artical， we summarize its available information， including mechanism of action， pharmacodynamics， pharmacokinetics， clinical efficacy and safety.

KEY WORDS tenapanor； irritable bowel syndrome； constipation

肠易激综合征（irritable bowel syndrome， IBS）是一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变为特征而无器质性病变的常见功能性肠病。欧美国家成人患病率约为10%～20%，中国接近10%[1]。IBS中，便秘型肠易激综合征（irritable bowel syndrome-constipation， IBS-C）约占1/3，IBS-C常有排便困难及粪便干结、量少、呈羊粪或细杆状且表面可附黏液等症状，其主要病理生理基础为胃肠道动力异常和肠道对刺激的感受性增强[2]，现有药物对不少患者疗效不佳[3]。盐酸替那帕诺（tenapanor）是一个具有全新作用机制的IBS-C治疗药物，已于2019年9月获美国FDA批准上市，本文概述了临床试验中替那帕诺的作用机制、药动学、临床疗效、安全性等。

1 作用机制

替那帕诺是Na+/H+交换蛋白-3（sodium/hydrogen exchanger 3， NHE3）抑制剂，成人推荐剂量为50 mg/次，2次/d。口服后作用于肠道，通过抑制小肠和结肠上皮细胞顶端表面的NHE3，减少小肠和结肠钠吸收，从而导致进入肠腔的水分增加、大便变软和肠道转运时间缩短[4-6]。替那帕诺可降低或消除因束缚应激诱导的大鼠结直肠敏感性增强，IBS患者内脏敏感性增强是其腹痛等胃肠道症状的部分原因[7]，替那帕诺可能通过降低患者内脏敏感性并改善排便功能从而缓解腹痛等症状。

2 药物代谢动力学

吸收：替那帕诺口服吸收极少。健康受试者单剂量或2次/d口服替那帕诺50 mg，血浆中替那帕诺浓度均低于检测限（<0.5 ng/ml）。48例日本健康受试者连续7 d，2次/d，每次分别口服15 mg、30 mg、60 mg、90 mg替那帕诺（每组12例），在第1天和第7天用药1 h、2 h、4 h、8 h后进行血浆检测，仅1例90 mg组受试者在首次用药后4 h检测到替那帕诺，浓度为0.51 ng/ml；另外6例受试者单次口服180 mg替那帕诺，2例受试者用药后4 h检测到替那帕诺，浓度分别为0.58 ng/ml和0.70 ng/ml[6]。替那帕诺口服吸收量极少，因此无法计算标准的药物代谢动力学参数，如曲线下面积（AUC）、最大血药浓度（Cmax）和半衰期（t1/2）。

分布：在体外试验中，替那帕诺及其主要代谢产物M1（AZ13792925）的血浆蛋白结合率分别为99%和97%。然而，鉴于临床推荐剂量的替那帕诺口服后血浆中浓度低于检测限，推测其在组织中的分布极少，故替那帕诺的作用主要局限于胃腸道，在该处发挥其作为NHE3抑制剂的作用，全身性暴露可忽略不计。

代谢：替那帕诺主要通过肠道CYP3A4和CYP3A5代谢，主要代谢产物M1对NHE3无活性。血浆中可检测到低浓度的M1。健康受试者口服替那帕诺50 mg，M1的Cmax约为13 ng/ml，2次/d重复用药，M1稳态最大血药浓度约为15 ng/ml。

排泄：替那帕诺主要以原形药物经粪便排泄。健康受试者单次服用15 mg放射性标记的14C-替那帕诺，服药后120 h和240 h，粪便中放射性物质回收率分别为70%和79%。服药后144 h，粪便中回收的原形药物占给药剂量的65%。大约9%的放射性物质经尿液排泄，主要为各种代谢产物。服药后144 h，尿液中回收的M1占给药剂量的1.5%[5]。

3 临床疗效

3.1 Ⅱ期临床试验

356例成人IBS-C患者分别随机（1∶1∶1∶1）接受安慰剂或替那帕诺（5 mg、20 mg或50 mg）治疗，2次/d，为期12周。主要疗效评价指标是完全自发排便（complete sponeous bowel movement， CSBM）应答率，定义为治疗的12周中，至少6周CSBM比基线增加≥1次的患者比例。次要疗效评价指标为腹部症状应答率，定义为至少6周腹部症状改善30%以上的患者比例[8]。

结果安慰剂组CSBM应答率为33.7%，替那帕诺5 mg、20 mg、50 mg组分别上升至40.2%、43.7%和60.7%。安慰剂组腹痛应答率为48.3%，替那帕诺5 mg组略下降，20 mg与50 mg组分别上升至52.9%和65.5%。安慰剂组复合应答率（CSBM与腹痛均应答）为23.6%，替那帕诺5 mg、20 mg、50 mg组分别上升至25.3%、33.3%和50.0%。与安慰剂相比，仅替那帕诺50 mg组存在统计学差异[8]。

基线时，包括安慰剂组在内，各组CSBM平均为0.2次/周。接受治疗的12周中，所有组别每周CSBM次数均有所增加。50 mg组患者大部分时间CSBM次数接近3次/周，其中6周超过3次。停药后，每周CSBM次数迅速减少。此外，50 mg组腹部不适、腹胀等胃肠道症状的应答率均显著高于安慰剂组[8]。

3.2 Ⅲ期临床试验

替那帕诺对IBS-C的疗效被两项随机对照Ⅲ期临床试验进一步证实。两项试验意向治疗（intent-to-treat， ITT）分析集分别有593例和606例受试患者。所有患者均符合IBS-C的罗马Ⅲ标准，平均年龄46岁（18～75岁），女性占80%，白人和非洲裔美国人分别占64%和31%。替那帕诺口服剂量为2次/d，50 mg/次。

试验1为期26周，593例患者1∶1随机接受替那帕诺或安慰剂治疗。试验2为期16周，前12周，606例患者1∶1随机接受替那帕诺或安慰剂治疗；随后4周，安慰剂组接受替那帕诺治疗，替那帕诺组则再次1∶1随机接受安慰剂或继续替那帕诺治疗。主要疗效评价指标为前12周的复合应答率，定义为前12周中至少6周CSBM比基线增加≥1次且腹痛改善≥30%的患者比例；次要疗效评价指标包括CSBM应答率和腹痛应答率。试验1中替那帕诺组和安慰剂组前12周的复合应答率分别为37%和24%；CSBM应答率分别为47%和33%；腹痛应答率分别为50%和38%。试验2中替那帕诺组和安慰剂组前12周的复合应答率分别为27%和19%；CSBM应答率分别为34%和29%；腹痛应答率分别为44%和33%。两项试验均在治疗首周观察到CSBM和腹痛较基线改善，且治疗期间一直优于基线；替那帕诺组前12周至少9周出现应答的患者比例均高于安慰剂组。试验1中，替那帕诺组26周至少13周出现应答的患者比例高于安慰劑组。试验2后4周，替那帕诺组患者重新随机化后，维持替那帕诺治疗的患者疗效不变，更换为安慰剂治疗的患者CSBM和腹痛情况变差（但优于基线）；安慰剂组患者获得替那帕诺治疗后CSBM改善且腹痛减轻[5]。

4 安全性

替那帕诺全身吸收极少，作用局限于胃肠道，不良反应少且多为可预期的可逆性胃肠道反应。临床前研究中未发现致癌、致畸、致突变和生殖能力损害。临床研究中，已超过1 000人服用替那帕诺，未发现心脏、神经、呼吸系统不良反应，对胃肠推进运动无不良影响，生命体征、体检和其他临床参数与安慰剂组相似[9]。

替那帕诺还具有心、肾保护作用。替那帕诺可降低肾切除大鼠细胞外液的体积，减少大鼠对肠道磷酸盐的吸收[5]。临床试验显示，替那帕诺可显著降低高磷血症血液透析患者血浆中的磷和成纤维细胞生长因子-23的水平[10-11]。

分析试验1和试验2两项Ⅲ期临床试验结果，替那帕诺组和安慰剂组因不良反应而停药患者比例分别占7.6%和0.8%。最常见的不良反应为腹泻，替那帕诺组和安慰剂组腹泻发生率分别为15.3%和3.0%；导致停药的腹泻发生率分别为6.5%和0.7%；严重腹泻发生率分别为2.5%和0.2%。替那帕诺组发生率大于安慰剂的常见不良反应为腹胀（3%）、胃肠胀气（3%）和头晕（2%）[5]。

5 药物相互作用

5.1 CYP代谢介导的药物相互作用

体外实验中，替那帕诺及M1对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6无抑制作用；替那帕诺及M1对CYP1A2和CYP2B6无诱导作用[5]。

在体外实验中，替那帕诺可抑制CYP3A4（IC50 0.4～0.7 μM）[12]。但在健康受试者中，以咪达唑仑为底物，2次/d口服替那帕诺50 mg，未观察到CYP3A4酶的抑制或诱导作用[5]。与强CYP3A4抑制剂伊曲康唑联用，血浆中替那帕诺的浓度大多依然低于检测限，其代谢产物M1的AUC和Cmax平均降低50%[5]。

5.2 膜转运蛋白介导的药物相互作用

替那帕诺及M1对P-gp、BCRP、OATP1B1和 OATP1B3无抑制作用；M1对OAT1、OAT3、OCT2、MATE1和MATE2-K无抑制作用。替那帕诺不是P-gp、BCRP、OATP1B1和OATP1B3的底物；M1不是BCRP、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1和MATE2-K的底物，M1是P-gp的底物。健康受试者中，2次/d服用替那帕诺15 mg對质子依赖型寡肽转运蛋白1（PEPT1）的活性无影响[5]。

6 用药注意事项

6.1 特殊人群的应用

①儿童：在<18岁的患者中安全性和有效性尚未确定。FDA黑框警告禁用于<6岁的患者，避免用于6～12岁患者。②妊娠期与哺乳期妇女：口服后血浆浓度低于检测限，推测母亲使用和母乳喂养不会导致胎儿或婴儿药物暴露。孕妇接触替那帕诺的现有小样本数据未见与药物相关的出生缺陷、流产、母体或胎儿不良后果。③老年人：未观察到与其他患者之间存在安全性或有效性的差异，但不排除某些老年患者有更高的敏感性。④终末期血液透析患者：血浆M1浓度与健康受试者之间无显著差异[5]。

6.2 腹泻及处理

根据非临床研究数据，过量服用替那帕诺可能导致腹泻，如果腹泻严重或持续时间过长，则可能会出现脱水[5]。临床研究中，替那帕诺治疗组有2.5%的患者出现严重腹泻，一旦发生，应暂停给药并给患者补充水分。

6.3 其他

①禁用于已知或怀疑机械性胃肠道梗阻的患者。②忘记用药时勿补服，下次用药时服用正常剂量即可。③替那帕诺具有吸湿性，注意防潮。应存放在原瓶中并保持密闭，勿从瓶中取出干燥剂。④2次/d，首餐及晚餐前服用。健康受试者口服替那帕诺，大便钠含量均显著升高，餐前与餐后口服分别平均增加11.8 mmol/d和8.8 mmol/d[13]。

7 结语

替那帕诺是FDA批准上市的首个NHE3转运蛋白抑制剂。临床试验表明，其口服后作用于胃肠道，能有效缓解IBS-C患者便秘和腹痛症状。由于全身吸收极少，与其它药物相比不良反应轻微且药物相互作用少，为IBS-C提供了新的治疗选择。然而，现有替那帕诺的绝大多数研究数据来自于北美，由于种族、饮食和社会文化的差异，其应用于中国人群的疗效与安全性尚需进一步研究。鉴于该药有良好的市场前景，复星医药已于2017年与Ardelyx公司就替那帕诺在中国市场的临床开发和商业化订立许可协议，其在中国的临床试验申请已于2019年9月13日获国家药品监督管理局药品审评中心受理。

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