耳穴揿针治疗对腹腔镜子宫切除术后认知功能障碍的影响

焦妮妮 ，彭生 ，刘佩蓉 ，张瑜 ，刘春亮 ，刘莎莎 ，王晶

(1.徐州市中医院，徐州 221009；2.上海中医药大学附属第七人民医院，上海 200137)

术后认知功能障碍(POCD)是一种手术后常见的中枢神经系统并发症，指手术前本没有精神障碍的患者，在术后出现一系列大脑功能紊乱的症状群[1]。POCD目前机制不清，临床尚无确实有效的治疗手段。前期研究主要集中在机制和预防，对治疗的研究尚少见报道。中医针刺在改善认知方面具有独到优势[2]，而针刺对POCD是否具有同样好的治疗效果，尚少见报道，因此本研究拟采用耳穴揿针持续刺激的方法进行了临床观察，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

所有病例收集自2018年6月至2019年5月徐州市中医院妇产科，选取美国麻醉医师学会(ASA)分级1～2级、在全身麻醉下行腹腔镜子宫切除术后发生POCD的患者80例，采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组，每组40例。对照组患者年龄40～69岁，平均(49±11)岁；子宫肌瘤合并宫颈癌前病变患者21例，子宫肌瘤合并不典型增生8例，子宫内膜不典型增生8例，巨大子宫肌瘤患者 3例；手术时间 110～170 min，平均(140.5±25.4)min；麻醉时间 122～175 min，平均(152.6±27.3)min。治疗组患者年龄39～66岁，平均(50±13)岁；子宫肌瘤合并宫颈癌前病变患者 19例，子宫肌瘤合并不典型增生11例，子宫内膜不典型增生7例，巨大子宫肌瘤患者3例；手术时间112～169 min，平均(139.4±26.1)min；麻醉时间 122～175 min，平均(151.4±26.8)min。所有患者均采用统一术后镇痛方案。两组患者术前一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。研究得到徐州市中医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准

①女性，年龄 40～65岁，行择期腹腔镜下子宫切除术患者，文化程度不限；②参照Laalou FZ等[3]方法，术前简易智能状态量表(MMSE)正常，术后MMSE＜27分；③麻醉方式为全麻，ASA 1～2级；④精神状态良好，沟通无障碍并可以完成测试MMSE、自拟日常生活能力量表(ADL)、焦虑自评量表(SAS)，且术前MMSE、ADL、SAS评分均在正常范围内；⑤患者自愿且家属同意参加本试验，并签署知情同意书。

1.3 排除标准

①年龄＜40岁或＞65岁；②过敏体质，既往对胶布过敏者；③外耳皮肤不宜贴敷揿针者，如外耳有破损、湿疹、溃疡、冻疮等；④术前有精神病史者；⑤存在沟通障碍、认知障碍或既往脑功能受损者；⑥有长期服用镇静药、三环类抗抑郁药物(丙米嗪、氯米帕林、阿米替、多赛平等)或长期吸毒史者；⑦有恶性肿瘤病史或严重消耗性疾病；⑧既往有冠状动脉旁路移植手术史；⑨正在参加其他临床研究者。

1.4 脱落与剔除标准

①进行耳穴贴压后出现过敏反应者；②发生严重不良反应或其他并发症者；③在试验过程中，患者由于各种原因不愿意继续参加试验，与患者沟通后仍拒绝继续参加试验者；④纳入研究后发现不符合纳入标准者；⑤麻醉方式由全麻改为其他麻醉方式者；⑥填写资料不完善或错误而失访者。

2 治疗方法

2.1 治疗组

参照李冬梅[4]方法。入组后当天即开始给予双侧耳穴心、肾、神门、交感、皮质下揿针(型号 0.2 mm×0.6 mm，日本清铃株式会社)贴敷。嘱每个穴位每天饭后按摩1次，每日3次，每次10 min，按压力度以能耐受为度，如个别穴位感觉特别痛，可自主适当减少按摩时间和力度。每次治疗 3 d休息 1 d，重复 3次，1个疗程共11 d。

2.2 对照组

在治疗组相同穴位贴敷外观相同不含针体的假贴片。疗程及按压方法同治疗组。

3 治疗效果

3.1 观察指标

分别在治疗开始后的7 d、15 d、30 d 3个时间点进行以下指标评估。用 MMSE量表评估认知功能[5]，该量表包括时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间7个方面的测试，为临床最常用的认知评估量表。认知功能障碍肯定会导致生活质量的改变，因此进一步采用了 ADL(日常生活活动能力)量表[6]对患者日常照料自己的衣食住行，保持个人卫生清洁和进行独立活动的基本生活能力进行了评估。SAS评分评估焦虑状态[7]，生活质量的下降会导致患者焦虑，焦虑和认知息息相关，因此一并进行了评估。患者住院时，研究者上门采集，患者离院后，采用视频对话调查。

外周血样本分别在入组当天及开始治疗后的7 d、15 d、30 d采集。S100β是反映脑损伤的常用指标，是研究 POCD常用的生化指标[8]。标本收集结束后采用酶联免疫吸附试验(Elisa法)试剂盒(上海谱振生物科技有限公司)测量S100β表达水平。

3.2 统计学方法

所有数据均采用 SPSS24.0统计学软件包进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，比较采用独立样本t检验；非正态分布资料比较采用非参数检验。计数资料采用百分比(%)表示，比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.3 治疗结果

3.3.1 两组不同时间MMSE评分比较

两组治疗前MMSE评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗7 d、15 d及30 d治疗组评分较对照组显著增加(P＜0.05)。详见表1。

表1 两组不同时间MMSE评分比较 (±s,分)

表1 两组不同时间MMSE评分比较 (±s,分)

注:与对照组比较1)P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗7 d 治疗15 d 治疗30 d对照组 40 23.10±3.39 24.60±3.47 26.00±2.87 27.78±2.03治疗组 40 22.58±3.67 25.33±3.081) 27.40±2.251) 28.70±1.361)P值 - 0.449 0.016 0.011 0.042

3.3.2 两组不同时间ADL量表Barthel指数比较

两组治疗7 d ADL量表Barthel指数组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗15 d及治疗30 d治疗组Barthel指数高于对照组(P＜0.05)。详见表2。

表2 两组不同时间ADL量表Barthel指数比较 (±s,分)

表2 两组不同时间ADL量表Barthel指数比较 (±s,分)

注:与对照组比较1)P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗7 d 治疗15 d 治疗30 d对照组 40 28.65±5.55 56.93±9.82 76.98±10.26 92.25±4.68治疗组 40 29.05±6.35 61.15±8.41 83.28±6.221) 95.08±2.831)P值 - 0.759 0.0715 0.0019 0.0018

3.3.3 两组不同时间SAS评分比较

两组治疗前SAS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)；两组治疗 7 d SAS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗15 d及治疗30 d治疗组SAS评分低于对照组(P＜0.05)。详见表3。

表3 两组不同时间SAS评分比较 (±s,分)

表3 两组不同时间SAS评分比较 (±s,分)

注:与对照组比较1)P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗7 d 治疗15 d 治疗30 d对照组 40 53.87±16.10 43.32±15.10 36.33±14.66 28.73±14.55治疗组 40 53.20±17.13 37.73±14.25 29.60±12.181) 20.65±9.261)P值 - 0.8605 0.1022 0.0256 0.004

3.3.4 两组不同时间血清S100β水平比较

两组治疗前血清 S100β水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗组治疗7 d、治疗15 d血清S100β水平低于对照组(P＜0.05)；两组治疗30 d血清S100β水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表4。

表4 两组不同时间血清S100β水平比较 (±s,ng/L)

表4 两组不同时间血清S100β水平比较 (±s,ng/L)

注:与对照组比较1)P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗7 d 治疗15 d 治疗30 d对照组 40 1996±95 1167±128 778±67 656±47治疗组 40 1993±90 1062±781) 695±1051) 633±58 P值 - 0.8961 0.0121 0.0289 0.1164

3.4 安全性评价

研究中，耳穴揿针基本无创、安全。纳入研究对象时也已排除对贴敷材料过敏者，术前检查均为常规排除性检查，未见不良反应。两组患者入组时相关检查均未见明显异常，研究过程中治疗组和对照组均未发生严重不良反应，治疗组个别患者耳穴刺激后出现局部轻微发热、刺痛。无患者中途退出研究。

4 讨论

研究表明有 37%的成年和 41%的老龄手术患者在出院时存在术后认知功能障碍，3个月后，依然有6%成年人和 13%老龄患者持续存在[1]。POCD长期以来没有受到重视，近年来研究相对较多，但由于其机制不明，临床尚无确实有效的防治办法。针对发病原因，目前主要有中枢神经系统炎症学说、神经递质学说、淀粉样毒性学说、血脑屏障(BBB)损伤学说、基因学说、自由基损伤学说等。相应的预防措施有减轻炎症，如乌司他丁；减少有害神经递质释放，调节相关信号通路蛋白表达，及减少自由基释放等[9]。近年的研究多集中在预防，而对临床已经发生POCD患者如何进行治疗，临床研究相对较少，且观察时间相对较短，大多只观察1周。

有研究显示，子宫切除女性由于对性别特征性器官丢失后性别的认同担心等原因，术后 POCD相对高发[10]，因此选择了此类病例作为研究样本。认知水平影响着生活能力，因此进行了生活能力的评价。同样有研究发现此类女性患者术后易出现抑郁症状[11]，因此对抑郁状态进行了一并评价。针灸疗法历史悠久、源远流长，对于神经功能的调节具有长期的临床实践。陈晓军等[12]研究发现电针可以显著改善中风后的认知功能下降。袁军等[13]发现针刺可以显著促进脑血管介入术后认知功能降低的早期恢复，结果显示针刺可以通过一定途径促进脑功能的恢复。周静等[14]发现耳穴压豆可以显著减轻甲状腺癌手术后认知功能降低。而压豆的本质是进行耳穴刺激，因此揿针理论上也具有类似效果，揿针不但针体微小，相对无创，而且易于贴敷，每次贴敷可以维持使用 3 d，其间可以正常洗脸等，不影响生活，因此本研究采用揿针进行了观察。选穴方面，采用了中西结合的方法，中医方面，“认知功能障碍”在中医学属“痴呆”“谵妄”等范畴，病位在脑，涉及心、脾、肾，病机多属肾精亏虚，痰浊阻止，脑神失养。而心藏神，主神志，为五脏六腑之大主。肾藏精，为封藏之本。故应选心穴、肾穴和神门穴。西医方面，交感、皮质下穴有近似交感和副交感的作用，临床常用于自主神经机能紊乱、神经衰弱等。以上6穴联合使用，共奏调节脏腑阴阳、疏通经络之功，可以调节自主神经功能紊乱、缓解神经衰弱、紧张情绪，减轻疼痛，激发机体固有调节功能，理论上用于改善术后认知功能。参考李冬梅[4]前期研究结果，采用了每侧6个耳穴，共同揿针治疗。

术后第1天，由受过培训的麻醉医师随访，以MMSE＜27分为标准筛查，对自愿参加研究患者采用随机数字表法入组，入组当天即开始采用耳穴揿针进行治疗。患者在院时床边采集资料，患者离院后，在复诊时采集资料，评估中枢神经系统受损水平，同时抽外周血检测S100β水平。结果显示，POCD患者认知评分术后7 d起，均快速恢复，但揿针治疗组显示出更快的恢复效果。评分在治疗30天时两组均有提高，且组间评分渐趋接近，可能的原因是MMSE评分相对简单，且经过前几次测试后累计的学习效应，导致满分患者增加。因此在统计学分析的时候也采用了Z检验对评分的差值进行了统计分析。

患者术后自主生活是基本目标。因此，研究采用了经典的日常生活能力(ADL)评估量表进行了评分。腹腔镜手术创伤相对较小，术后恢复迅速，入组时在 MMSE评分下降的同时，大多患者SAS评分＞50分，可被认为有轻度抑郁，开始治疗后第7天，所有患者ADL评分迅速回升，但治疗组患者较对照组速率更快，提示揿针治疗可以显著促进自主生活能力提升。术后焦虑是影响患者回归社会的另一个重要因素，因此研究中一并进行了观察，术后7 d差异不显著，但是数据绝对值的变化已经显示出降低趋势，术后15 d开始显示出治疗组患者焦虑水平下降明显。结果显示，焦虑水平的下降和认知功能的上升并不同步，可能的原因是认知的下降是脑功能的损伤导致，术后失去创伤刺激后可以快速恢复，而焦虑伴有情绪反应，对治疗效果及后期康复的担心，均是一种刺激持续存在导致的，具体原因尚有待于进一步研究。

S100β是中枢神经特异蛋白，主要由星形胶质细胞产生，可以经血脑屏障释放到血液中，通过检测外周含量可以反映中枢神经系统受损伤水平。结果显示，认知功能下降患者 S100β水平均有不同程度下降，随着时间延长，术后均有显著回升，但是治疗组在 7 d和15 d回升较明显，显示耳穴揿针刺激有一定的治疗作用。但是到30 d时，两组间并无显著差异，而同期认知功能得到显著改善，提示外周血 S100β水平和近期认知功能相关性较好，和远期认知相关性尚待进一步观察[15]。可能的原因包括远期血脑屏障自身的修复，及患者本身的精神状态等，有研究[16]显示精神创伤也是导致认知功能下降的重要原因之一。

综上所述，在本研究条件下耳穴揿针治疗可以显著促进 POCD患者认知水平的恢复，减轻抑郁状态，进而提高自身生活能力。S100β水平的调节参与认知功能的恢复。