针药并用治疗脊髓亚急性联合变性临床观察及其机制研究

于博，刘悦，许洁，佟阳

(辽宁中医药大学附属第二医院，沈阳 110034)

脊髓亚急性联合变性(subacute combined degeneration of spinal cord， SCD)是一种维生素B12代谢性疾病[1-3]，而维生素 B12参与骨髓红细胞的合成及维护神经髓鞘的代谢与功能。当机体缺乏或者维生素B12的吸收、转运等代谢过程出现紊乱，则其在体内的水平无法保证中枢和周围神经系统发挥正常的神经功能而出现神经障碍、脊髓变性，严重者甚至导致精神症状。儿童时期缺乏维生素B12可导致患者情绪、表情、反应等方面发生障碍，最后导致贫血[4]。SCD患者根据病情的严重程度及病程可累及大脑皮质、视神经和周围神经而出现痉挛性瘫痪、双下肢深感觉缺失、感觉性共济失调及周围神经病变等症状。SCD好发于中老年人群，常亚急性发病[5-6]，目前西医的治疗以补充维生素 B12为主要手段[7-8]，根据患者的临床表现及体征再予以对症治疗[9]。早期发病若能得到有效治疗，大多数患者可获得完全康复，若治疗不及时或疗效欠佳，可能留下神经功能障碍方面的后遗症，增加治疗的难度。目前西医对SCD导致的神经功能障碍后遗症治疗尚无可靠方法。中医针灸治疗神经器质性病变具有悠久的历史，历经数千年被证实疗效确切[10]。中药以中医系统理论为基础，在改善机体各脏腑功能方面疗效独到[11-12]。临床有中医药及针灸治疗 SCD患者的个案报道，但涉及前瞻性研究的文献较少。本方案采用针刺联合中药治疗SCD，观察其临床疗效及对患者肌电图、维生素 B12及其关联指标的影响，探讨其可能的疗效机制。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择2017年2月至2018年1月辽宁中医药大学附属第二医院收治的SCD患者86例作为研究对象，根据入组顺序编号，采用随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组43例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，详见表 1。本研究经辽宁中医药大学附属第二医院伦理委员会审核批准[2017(伦)审第4号]。

表1 两组一般资料比较(每组43例)

1.2 诊断标准

西医诊断标准参考《疾病和有关健康问题的国际统计分类》[13]中所列诊断标准，即患者血清VB12水平降低，脊髓后索受累，对 VB12治疗反应阳性者诊断为SCD。中医诊断参照《中医药学名词(2013)》[14]，辨证为脾胃虚弱证，表现为消瘦，面色萎黄无华，神疲乏力，共济失调，食欲不振，食后脘腹胀满，便溏，舌淡嫩，苔薄白，脉缓弱。

1.3 纳入标准

①符合以上诊断标准者；②年龄 18～65岁，性别不限；③病史资料完整；④患者了解参加研究方案利弊，信任并接受针刺、中药治疗，签署知情同意书。

1.4 排除标准

①妊娠或哺乳期妇女；②周围神经疾病者；③脊髓病变者；④合并严重心、脑、肺、肾、血液系统、精神系统等严重原发性疾病；⑤其他代谢类疾病；⑥既往有晕针史者；⑦对本方案所用药物过敏者；⑧入组前3个月未采用其他方法治疗者；⑨经研究者评估，参加此次研究患者获益与风险不确定者。

1.5 剔除、脱落标准

①因患者原因退出方案者；②依从性差，无法判断疗效是否与本次治疗有关者；③治疗期间出现严重不良事件或出现特殊生理变化者。

2 治疗方法

2.1 对照组

予以常规西医治疗，口服甲钴胺片(杭州康恩贝制药有限公司生产，国药准字H20060921)，每次0.5 mg，每日3次；维生素C(华中药业股份有限公司生产，国药准字H42020614)，每日50～100 mg，每日1次；维生素B(山东圣海保健品有限公司生产，国食健字G20110550)，每次 1片，每日 1次。肌肉注射维生素B12(江苏四环生物制药有限公司生产，国药准字H32020611)，每日 0.025～0.1 mg，每日 1次。连续治疗4周为1个疗程。

2.2 观察组

在对照组基础上予以针刺及中药治疗。

2.2.1 针刺

取关元、足三里、神门、三阴交、华佗夹脊穴为主穴，印堂、四神聪、风池、翳风、曲池、合谷、阳陵泉、丰隆、上巨虚、太溪、太冲为配穴。患者取仰卧位，穴位常规消毒后，神门直刺0.5寸，关元直刺1寸，足三里直刺 1.5寸，采用提插捻转补法；三阴交进针1.5寸，采用提插补法；印堂平刺0.5寸，四神聪沿皮刺0.5寸，行平补平泻手法；风池、翳风垂直进针1.5寸，合谷、太冲直刺 1寸，均行捻转泻法；曲池直刺 1寸，行提插捻转泻法；阳陵泉、丰隆、上巨虚直刺1.5寸，太溪直刺0.3寸，行提插捻转补法；留针30 min。上述穴位每日针刺1次，起针后患者取俯卧位，华佗夹脊穴常规消毒后，针尖向棘突方向针刺 1寸，行捻转泻法，留针5 min。

2.2.2 中药

续断、地龙、盐杜仲、当归各 10 g，酒萸肉、赤芍各15 g，柴胡12 g，槲寄生、生地黄、丹参、钩藤、石斛、制远志、炙甘草各9 g，木瓜6 g，郁金5 g。加水煎汤200 mL，每日1剂，早晚温服。

连续治疗4周为1个疗程。

3 治疗效果

3.1 观察指标

两组患者治疗前后均行神经肌电图检测、血清维生素 B12(VB12)、甲基丙二酸(MMA)及同型半胱氨酸(Hcy)水平检测，同时对神经系统损伤(步态，对温、痛、振动、关节位置等感觉障碍，锥体束受累)评估。收集两组患者治疗期间不良反应。

3.1.1 神经肌电图检测

所有患者治疗前后均由同一组神经科医师行肌电图(EMG)、神经传导、诱发电位检查，并判定患者肌电图、神经传导、诱发电位的异常情况。

3.1.2 血清VB12、MMA、Hcy检测

治疗前后分别采集空腹静脉血，离心得上层清液，采用化学发光免疫法检测血清 VB12，酶联免疫化学发光法检测血Hcy及MMA。试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司，所用酶标仪为美谷分子仪器(上海)有限公司提供的SpectraMax i3x多功能酶标仪，南京德铁HBS-4008生产的自动洗板机和全自动微孔板洗板机。严格按照试剂盒及仪器设备操作说明书操作检测。

3.1.3 神经系统损伤测评

由经过培训的神经科医师对两组患者治疗前后的步态、感觉障碍、锥体束受累情况进行测评[15]。步态根据严重程度分为正常、Romberg阳性征、步态不稳、需搀扶行走及卧床或轮椅分别赋分0、1、2、3、4分；感觉障碍评分，对患者痛温觉、震动觉、关节位置觉进行测评，每项根据障碍严重程度分别赋分 0、1、2、3分，得分越高感觉障碍越严重；锥体束受累程度分为正常、Babinski阳性征、下肢轻瘫、四肢轻瘫，分别赋分0、1、2、3分。总分最低为0分，最高为16分。分数越高代表神经损伤程度越重。

3.2 疗效标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[16]相关疗效标准。

治愈:四肢活动正常，肌肉丰满，实验室各项指标正常，神经系统功能测试正常。

好转:四肢痿弱症状明显改善，实验室检查各项指标基本恢复，神经系统测试基本正常。

无效:不符合上述标准者。

总有效率=治愈率＋好转率。

3.3 统计学方法

将本研究所得数据输入 SPSS22.0软件及Graphpad进行统计分析及作图。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，比较采用t检验；计数资料比较行卡方检验，等级计数资料比较行秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组治疗前后神经电生理指标比较

两组治疗后运动神经及感觉神经电生理异常率均较治疗前明显下降(P＜0.05)，且观察组异常率低于对照组(P＜0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后神经电生理指标比较(每组43例) (例)

3.4.2 两组治疗前后血清VB12及其相关指标比较

两组治疗前血清 VB12及其相关指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后血清VB12均较治疗前上升(P＜0.05)，且观察组高于对照组(P＜0.05)；两组治疗后血清MMA、Hcy水平低于治疗前(P＜0.05)，且观察组低于对照组(P＜0.05)。详见表3。

3.4.3 两组治疗前后神经系统功能评分比较

两组治疗后步态、感觉障碍、锥体束受累评分均较治疗前下降(P＜0.05)，且观察组低于对照组(P＜0.05)。详见表4。

表3 两组治疗前后血清VB12及其相关指标比较 (±s)

表3 两组治疗前后血清VB12及其相关指标比较 (±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05；与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 VB12(ng/L) Hcy(μmol/L) MMA(mmol/L)对照组 43 治疗前 224.37±97.34 31.28±5.71 0.21±0.04治疗后 308.51±123.671) 14.34±2.361) 0.13±0.021)观察组 43 治疗前 229.82±95.57 31.41±5.74 0.22±0.05治疗后 331.39±126.751)2) 10.93±2.081)2) 0.09±0.011)2)

表4 两组治疗前后神经系统功能评分比较 (±s,分)

表4 两组治疗前后神经系统功能评分比较 (±s,分)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05；与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 步态 感觉障碍 锥体束受累对照组 43 治疗前 2.31±0.35 2.71±0.40 2.03±0.37治疗后 1.49±0.211) 1.53±0.361) 1.46±0.311)观察组 43 治疗前 2.34±0.37 2.69±0.41 2.00±0.38治疗后 0.97±0.101)2) 1.02±0.091)2) 0.96±0.111)2)

3.4.4 两组临床疗效比较(表5)

表5 两组临床疗效比较 (例)

观察组总有效率为 88.4%，高于对照组的 76.7%，差异有统计学意义(P＜0.05)。详见表5。

3.4.5 两组药物不良反应率比较

两组治疗期间药物不良反应率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表6。

表6 两组药物不良反应率比较 [例(%)]

4 讨论

脊髓亚急性联合变性在中老年人群中发病率高于其他年龄段。其病因复杂，目前均认为，生活工作方式、饮食结构、环境改变等与SCD发病有关[17-19]。SCD患者临床表现呈多样性，而特异性较差，该病早期诊断难度大，患者往往延误治疗，而致不可逆神经损伤，增加治疗难度[20]。血清中维生素B12的缺乏或吸收或转运障碍是SCD患者最主要的生理改变。SCD为含咕啉环的类咕啉的一类化合物。其在血细胞、DNA、RNA及神经髓鞘的新陈代谢及合成中扮演辅酶角色，一旦其代谢过程中的某一环节或多个环节出现问题，则会影响到上述生理过程而导致机体发生病理改变[21]。甲基丙二酸(MMA)和同型半胱氨酸(Hcy)参与了 VB12的合成及分解过程，可早期反应VB12的缺乏。体内VB12水平下降则血液中的MMA及Hcy会升高[22-23]。VB12代谢异常导致患者的神经髓鞘合成障碍，继而伤及患者神经系统，神经电生理监测可反应SCD患者神经损伤的部位、类型及程度。神经电生理监测项目常包括肌电图、运动及感觉神经传导速度、诱发电位等内容。临床众多研究显示，脊髓传导速度能敏感反应早期电生理变化，是诊断观察脊髓类病变的重要指标。SCD患者会出现运动神经传导速度减慢、潜伏期延长、运动诱发电位有波幅降低、感觉神经传导速度减慢、体感诱发电位波幅降低等电生理特点[24-25]。本方案将神经电生理、血清VB12及其密切相关的MMA、Hcy作为临床观察的重要指标。

近年来，随着人们健康意识的提高，SCD的治疗研究日渐深入，西医在治疗 SCD神经损伤方面疗效稳定性欠佳[26]。中医作为治疗慢性疾病的有效措施，临床很多医师采用中医中药的手段对治疗SCD进行了大量的研究[26-27]。中医将SCD辨证为痿证，在证型方面以脾胃虚弱型为主。其病机为脾胃虚弱[28]。脾胃为“仓廪之官”，机体气血津液的生化之源，五脏、筋脉濡养之根本，脾胃虚弱则气血精液化生无力，五脏经脉失养而致肢体关节痿软无力、肌肉消瘦、腹泻、纳差等一系列虚证表象。临床治以补法为宜。中医针灸是治疗神经系统疾病的重要手段[29-30]。本方案选择关元、足三里以达补气健脾的功效，选择神门安神，三阴交以健脾补血养筋，华佗夹脊穴促进肢体强健，再配以印堂、四神聪强化安神定志之功，风池、翳风、合谷、曲池达到止风定眩和通经止痛的功效，阳陵泉强筋通络，丰隆、上巨虚、足三里通经理气。在中药组方上也从上述治则入手，选择健脾要药白术、通络要药地龙及强劲壮骨之续断、盐杜仲、槲寄生等，再配以活血化瘀止痛之赤芍、丹参、酒萸肉，生地滋阴防活血太过，理气解郁之郁金、柴胡，安神益智之远志，和胃益胃生津之石斛、木瓜，炙甘草调和诸药。通过针药并用调理脾胃、疏通筋脉，达强健脾胃、调和气血、疏通经络之功[31]。

本研究结果显示，较之于西药治疗的患者，针药并用在促进患者神经损伤修复、改善神经电生理指标，提升血清VB12及降低MMA、Hcy方面更具优势，提升了SCD患者的临床综合治疗效果，且并未增加患者的不良反应。说明针药并用治疗SCD患者更利于患者神经系统损伤恢复，提高临床疗效，可能与针药并用更利于患者血清VB12、MMA、Hcy及脑脊液MBP恢复正常水平有关。