苯达莫司汀联合来那度胺治疗多发性骨髓瘤1例并文献复习

刘仁同 孙洪坤

【摘要】 目的：探讨苯达莫司汀联合来那度胺+地塞米松（BRD）方案治疗高危难治性多发性骨髓瘤的疗效。方法：回顾性分析1例高危难治性多发性骨髓瘤患者的临床表现及疗效，并复习相关文献。结果：患者前期经过4线药物的治疗未能达到完全缓解或不能耐受，调整BRD方案3疗程后接近VGPR。结论：BRD方案适用于高危难治性多发性骨髓瘤，疗效显著且不良反应较轻。

【关键词】多发性骨髓瘤，高危难治性，苯达莫司汀

Abstract Objective： To investigate the efficacy of bendamustine combined with lenalidomide + dexamethasone （BRD） regimen in the treatment of high-risk refractory multiple myeloma.Methods： Retrospectively analyzed the clinical manifestations and efficacy of a high-risk refractory multiple myeloma patient， and reviewed relevant literature.Results： The patient failed to achieve complete remission or intolerance after treatment with 4-line drugs in the early stage. After adjusting the BRD regimen for 3 courses， he approached VGPR.Conclusion： The BRD regimen is suitable for high-risk refractory multiple myeloma， with significant efficacy and mild adverse reactions.

Keywords： multiple myeloma， high-risk refractory， bendamustine

多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞性疾病，近年来经过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂以及序贯自体造血干细胞移植，中位生存时间得到了明显延长，但仍是不可治愈性疾病[1-2]。预后差异明显，难治高危的患者虽数量少，但预后极差。苯达莫司汀是一种古老的双功能氮芥衍生物，同时具有烷化剂及抗代谢药的作用，与其他的烷化剂没有交叉耐药且作用持久，近年来国外再次出现了大量针对苯达莫司汀单药或联合用药用于复发难治性多发性骨髓瘤的研究，并取得了积极的疗效。现结合本中心的一例高危难治MM利用苯达莫司汀的病例，对于应用现状进行回顾[3-6]。

病例资料： 患者周某，男，56岁，因言语不清4月，肢体疼痛伴水肿3月于19年5月13日第一次入院。患者入院前4月无明显诱因出现言语不清，伴咀嚼无力，无发热、胸闷及头痛不适，无肢体活动异常，未予治疗。3月前开始持续爱你右下肢疼痛，表现为持续性钝痛，活动时明显，休息后可减轻，随即出现双下肢对称性凹陷性水肿，行颅脑MRI示双侧额叶缺血变性灶，顶骨改变。双侧髋关节MRI显示左侧股骨头骨损伤，双侧股骨头上端、骨盆组成诸骨质多发异常信号，右侧闭孔肌内、外肌、臀中肌、臀小肌损伤，右侧髂腰肌附着处积液，双股部脂肪瘤。后入我院，血常规示RBC 3.1×1012/L，WBC 4.1×109/L，PLT 252×109/L，HGB 101g/L，白蛋白 40g/L，球蛋白 17.9g/L，免疫球蛋白G 300.7mg/dl，免疫球蛋白 A 2.9mg/dl，免疫球蛋白 M 11.2mg/dl，血钙 2.79mmol/L，尿常规是尿蛋白弱阳性，尿微量白蛋白大于0.15，。既往有泡沫尿6年，未诊治，1年前因轻度外伤致肋骨骨折，现仍有活动及深呼吸时前胸部疼痛不适，半年前因双手麻木行手术治疗。查体示。入院后继续完善相关检查，24小时尿蛋白 1.26g，颅骨及骨盆正位片示颅骨局部小斑片状低密度，下颌骨密度普遍减低，胸部+全腹CT示双肺炎症，心包局部增厚，部分肠管扩张积气，部分肠管密实，胸腹部骨质改变，建议进一步检查。胸腰椎MRI示胸腰椎退行性变，骨质疏松，L3/4/5/S1椎间盘略突出，L5/S1椎间盘突出，腰背部皮下渗出性改变，胸腰骶椎弥漫性异常信号。髋关节MR示双侧髋关节周围肌肉脂肪化，考虑左侧股骨头损伤，骨质内多发异常信号，考虑右侧闭孔内外肌、臀中肌、臀小肌损伤，双髋关节、右侧髂腰肌囊积液。骨髓形态示度佛啊性骨髓瘤骨髓象。骨髓活检考虑浆细胞骨髓瘤，骨髓流式提示可见24.22%的单克隆浆细胞，血清免疫固定电泳提示κ游离轻链型，游离轻链比例明显异常，给予抗感染治疗后行BCD方案（硼替佐米 2.4mgd1、4、8、11，地塞米松 20mgd1-2、4-5、8-9、11-12，环磷酰胺 0.4gd1、8）治疗1疗程，治疗后疼痛稍有改善，但仍有下肢水肿明显，并出现皮肤皮疹。骨髓形态提示浆细胞占88%骨髓象，FISH检查IGH突变、P53基因及1q21突变阳性，t（4;14）及t（14;16）阴性，调整治疗方案，给予VRD方案治疗1疗程（硼替佐米 2.4mgd1、4、8、11，来那度胺 25mgd1-21，地塞米松 20mgd1-2、4-5、8-9、11-12），后复查骨髓提示浆细胞占41.6%，下肢血管彩超示硬化斑块形成，心脏彩超示EF58%，室间隔基底部增厚，再次给予原方案治疗1疗程。后入院后复查心脏彩超示EF58%，左心及右房增大，主动脉、二三尖瓣轻度反流，血常规提示HGB 82g/L，WBC及PLT正常，球蛋白 14g/L，骨髓内浆细胞占41.5%，疼痛症状及下肢水肿有所减轻，舌体肥大有所缓解，但浆细胞数量仍无减低，给予PICC置管后行来那度胺+CAD方案治疗（环磷酰胺 0.2gd1-4、吡柔比星 10mgd1-4、地塞米松 30mgd1-4、9-12），其拒绝脂质体多柔比星，遂选用吡柔比星治疗。共应用3周期，骨痛及水肿有所缓解，但仍乏力明显，治疗后复查血常规提示WBC 1.8×109/L，中性粒细胞绝对值 1×109/L，HGB 57g/L，PLT 121×109/L，BNP 2257pg/ml，免疫球蛋白G 343.1mg/dl，免疫球蛋白 A 5.5mg/dl，免疫球蛋白 M 6.8mg/dl，心臟彩超示心包积液较前减少，左房增大，EF 60%。骨髓形态提示增生活跃，异常浆细胞占13%骨髓象。疼痛虽然明显减轻，但是乏力明显，同时时有胸闷不适，伴腹胀明显，进食差，家属表示希望调整治疗方案，给予IRD方案治疗（其中伊莎唑米 4mgd1、8口服，余来那度胺及地塞米松同前）。应用后自述不能耐受伊莎唑米口服，第三片呕吐后拒绝继续应用。总前观察，应用蛋白酶体抑制剂治疗效果欠佳，应用来那度胺+传统化疗治疗有效，但毒副作用不能耐受。调整治疗方案为苯达莫司汀 （60mg/m2，d1-2天，来那度胺 25mgd1-21，地塞米松 20mgd1-2天），过程顺利，患者无明显不适，结束后血细胞无下降遂办理出院，院外自觉体力明显恢复，骨骼疼痛及下肢水肿基本消失，未再出现胸闷不适。但舌体仍有轻度肥大，时有溃疡，伴有腹泻2天，应用口服蒙脱石散及左氧氟沙星后纠正。无其他特殊不适，肝肾功无异常。后原方案原量再次应用1周期，复查骨髓提示浆细胞占16%，遂再次给予BRD方案治疗（苯达莫司汀 70mg/m2，d1-2，来那度胺 25mgd1-21，地塞米松20mgd1-2），后复查骨髓提示浆细胞占6%，建议实验性行干细胞动员采集后自体造血干细胞移植，家属因经济原因表示拒绝，遂再次给予BRD方案治疗（苯达莫司汀 90mgd1-2，来那度胺 25mgd1-21，地塞米松 20mgd1-2）。治疗过程均无明显不适，自觉体力较前明显改善，无明显骨骼疼痛，生活自理，活动正常，仍有舌体轻度肥大，复查心脏彩超提示室间隔基底段增厚，部分左室壁运动减低，主动脉瓣退变并轻度反流，EF58%。患者属于高危多发性骨髓瘤，伴有17p-（未行二代测序，但多数单位点缺失伴有另一位点突变）、1q21扩增及IGH突变，不能排除双打击骨髓瘤可能。同时伴有髓外软组织病变及高度怀疑淀粉样变性。

討论：

多发性骨髓瘤是一种常见血液系统恶性肿瘤，发病率逐年升高，同时又是一种异质性很强和不能治愈的疾病。通过原位荧光免疫杂交（FISH）检查可以发现，伴有P53突变（双等位基因缺失或突变）及1q21扩增的多发性骨髓瘤又称为“双打击”骨髓瘤，与t（4;14）突变都被认为是预后不佳的标志，在蛋白媒体抑制剂及免疫调节剂的新药时代，仍有部分病人治疗效果欠佳。无法达到好的治疗效果从而不能进行自体造血干细胞移植。而另一方面，之前治疗效果好同时进行了自体移植的患者仍会面临复发难治的窘境。虽然新的治疗手段层出不穷，如CD38单抗、BCMA单抗及CS1单抗、嵌合抗原受体T淋巴细胞（CART）等手段及三代PIs、IMiD等，但是高昂的医疗费用和未进入中国市场使得多数病人只能望梅止渴。所以，在现实世界中我们迫切需要一种常规的治疗手段来治疗这种疾病。苯达莫司汀是一种双重作用的氮芥衍生物，诞生于上世纪70年代的东德耶拿研究所。可以诱导P53介导的凋亡和在G2期阻断细胞分裂，主要用于治疗多发性骨髓瘤、惰性淋巴瘤及外周T细胞淋巴瘤。近10年来国外出现大量临床试验重新利用苯达莫司汀单药或联合PIs或IMid等来治疗高危复发难治性多发性骨髓瘤，甚至治疗移植后复发的多发性骨髓瘤，均取得了显著的临床效果。对于前期经过大量化疗的患者仍然可以耐受。[7-12]

早在新药时代之前，Poenisch等人就针对新诊断的多发性骨髓瘤进行了随机临床试验，分为苯达莫司汀+泼尼松和马法兰+泼尼松两组，两组药物总反应率 （minimal response （MR） + partial response （PR） + complete response （cR）） 接近，但是苯达莫司汀组具有更高的完全缓解率（32% vs. 13%， p = 0.007），CR及PR患者的持续缓解时间也有延长（18 months vs. 12 months， p < 0.02），总的生存时间差别不大（32 vs. 33 months），但是苯达莫司汀组生活治疗有显著提高[23]。同时Knop等人观察到对于大剂量化疗加自体移植后首次复发的多发性骨髓瘤患者，单药苯达莫司汀有55%的总反应率，无进展时间6月，联合泼尼松和沙利度胺总反应率可以提高到80%，另两项临床研究中，对于硼替佐米加地塞米松无反应的患者在原方案基础上加用苯达莫司汀组合分别有57%和88%的总反应率，「11-13」John Wiley等人使用苯达莫司汀 60mg/m2d1/8/15，应用，沙利度胺 100mgd1-28，地塞米松 20mgd1/8/15、22应用，常规给予抗血栓药物应用，应用4-6周期。分别在第2和第4周期进行评估，首要终点是总反应率（ORR）和耐受性、毒性，次要终点是总生存率（OS）和治疗失败时间（TTF），同时观察18个月的无进展生存（DFS），6个中心共提供30名患者，治疗前平均接受3-5线治疗，88%的患者之前曾接受来那度胺及硼替佐米治疗，58%患者之前曾接受自体造血干细胞移植，有4名患者曾经接受过异基因造血干细胞移植，平均年龄66岁，最大的一名患者78岁。有4名患者中断治疗，2名因为4度骨髓抑制，1名因为深静脉血栓，1名因为肺栓塞。不良反应主要是血液学毒性，其中3-4度的中性粒细胞减少约56%，皮疹和腹泻的发生率约8%和15%。[14-16]Schey等人进行的MUKone试验，对于应用含苯达莫司汀方案的患者取得了41.5%的反应率，对于伴有t（4;14）及p53缺失的高危患者仍然可以起效，但是可以受到CYP1A2抑制剂的影响。Dhakal等人的试验从2015年到2018年共28位患者登记入组，苯达莫司汀应用从70-90mg/m2，每28天一个循环，中位年龄67岁，之前中位接受过（包括硼替佐米、泊马度胺、卡非佐米、CD38单抗、烷化剂在内的）4线治疗，89%的患者之前曾接受过自体造血干细胞移植，截止试验结束17月有61%的患者仍然存活。有61%的总反应率，包括11%的VGPR和50%的PR，27%的SD和11%的PD，药物不良反应与剂量有关，但总体可以耐受，主要是血液学毒性，与应用药物的剂量有关[17]。

在多发性骨髓瘤的现实治疗中，我们不断迎接新药的同时，仍然有另一条路值得探索，那就是重新开发和组合新的治疗手段与以苯达莫司汀为代表的原有化疗药物。我们通过临床应用和回顾文献，发现对于复发难治性多发性骨髓瘤，苯达莫司汀联合来那度胺加地塞米松是一种疗效肯定且副作用较轻的治疗手段。在CD38单抗为代表的新药时代，苯达莫司汀仍然是值得期待和信赖的治疗手段。

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