重复经颅磁刺激对血管性认知障碍疗效的Meta分析

周文，张文超，黄开秀

血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是指由各种脑血管病发生的危险因素直接导致的，和/或与之相关因素导致的认知功能障碍，涵盖从轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）到血管性痴呆（vascular dementia，VaD）的过程。VCI不仅会加重老年人的功能障碍、加大医疗开销、降低生活质量和生存率[1]，还会由于认知障碍给临床康复评定和康复治疗带来较大困难，影响治疗效果和预后。因此针对VCI的治疗显得尤其重要。从2016年我国发布的VCI诊疗指导规范中可以看出，通过药物来控制危险因素、改善认知功能是目前我国治疗VCI的主要方式[2]。近年来，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种非侵入性治疗技术，被认为在神经系统疾病和精神性疾病的治疗中是除药物治疗以外的补充治疗手段，受到广泛关注。本文通过检索分析rTMS治疗VCI的临床随机对照研究，评价rTMS对VCI的疗效，为VCI治疗方案选择提供循证学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 2019年10月—2020年1月，将英文检索词“Stroke”“Cerebrovascular Accident”“Cerebral Stroke”“Cerebrovascular Stroke”“Brain Vascular Accident”“Cerebrovascular Accident”“Cognition”“Cognitive Function”“Transcranial Magnetic Stimulation”等以“AND”或“OR”运算符连接，检索PubMed、Embase、EBSCO、Web of Science及Cochrane Library数据库；用中文检索词“血管性认知障碍”“脑卒中”“认知功能障碍”“经颅磁刺激”等检索中国知网数据库。通过追踪相关文献的参考文献及手动检索来搜索灰色文献。检索时间为2019-12-30以前。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型为临床随机对照试验；（2）患者均经过CT或MRI确诊存在脑血管病变（包括缺血性和出血性），并且通过认知评估量表评价存在认知功能障碍；（3）试验组患者接受rTMS治疗或联合其他治疗，对照组仅给予药物、常规康复或假刺激治疗；（4）文献中采用简易智力状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）[3]、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[4]、Loewenstein 认知功能评定表（Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment，LOTCA）[5]中至少一个量表评估认知功能。排除标准：（1）文献报道数据不详尽，或者仅有图表而无数据报道；（2）文献研究疾病为阿尔茨海默病、抑郁症或其他不符合脑血管病变导致认知障碍的疾病；（3）试验组干预措施为经颅直流电治疗或其他非经颅磁治疗；（4）研究对象不是中国人；（5）动物实验。

1.3 数据收集和提取 两位研究人员按照纳入和排除标准，分别独立对文章题目、摘要、全文进行筛选，纳入或排除研究存在争议时，由本研究所有成员参与讨论共同决定。按照统一的资料提取表提取资料，内容包括：第一作者、发表年限、例数、干预措施、治疗部位和结局指标。

1.4 偏倚风险评估 文献偏倚风险评估采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具对纳入的随机对照研究进行评价，评价内容如下：（1）随机分配的方法；（2）分配隐藏；（3）实施偏倚（研究者和受试者施盲）；（4）测量偏倚；（5）随访偏倚（结果数据的完整性）；（6）报告偏倚；（7）其他偏倚。每个评价条目的偏倚情况有“低风险”“高风险”“风险未知”3个等级。由两位研究者根据该评价工具讨论决定评定等级，存在争议时由第3位作者参与讨论共同决定。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3统计软件分析数据，连续型变量采用加权均数差（weighted mean differece，WMD）的95%CI表示。通过Q检验和I2统计量观察各研究间的异质性。根据各研究间的同质性情况，选择固定效应模型或者随机效应模型进行Meta分析。若无法判断异质性来源，则进行描述性分析。因纳入定量分析的文献数量不够，故未做漏斗图分析发表偏倚。合并效应量中，以P＜0.05为差异有统计学意义。若研究中未提供均数和标准差，则联系文章通信作者获取数据；对于少量无法获得回复的研究，则放弃纳入分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索到文献382篇（中文33篇，外文349篇），其中PubMed 10篇，Embase 231篇，EBSCO 15篇，Web of Science 23篇，Cochrane Library 70篇，中国知网数据库33篇。去除重复文献后，通过阅读文献题目和摘要筛除无关文献；阅读全文，剔除不符合纳入标准、符合排除标准的文献，剔除语言类型不符合、设计类型不符合、数据不完整的文献，最终12篇随机对照研究纳入Meta分析（见图1）。纳入文献的临床特征见表1。本研究共纳入837例（试验组421例，对照组416例）患者，其中脑梗死后认知障碍331例，脑出血后认知障碍117例，其余患者未区分脑梗死和脑出血。所有研究均未报道不良反应或治疗副作用。

2.2 质量评价 本研究采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具来评价纳入文献质量。12篇文献中，5篇[10-11，13-15]报道了具体的随机分组方法，2 篇[11，17]进行了分配隐藏，2篇[10，17]报道了避免测量偏倚的方法。研究者和受试者施盲方面，由于治疗师和患者都会无法避免地知道治疗项目，因此较难做到施盲；在结局评价的施盲中，2篇[10，17]明确报道了结局的盲法评定。其余偏倚风险情况见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 rTMS对MoCA评分的影响 共有9篇文献[6，8，10-12，14-17]报道了 rTMS 治疗后的 MoCA 评分。参考2014年的《重复经颅磁刺激治疗的循证指南》[18]关于rTMS高频和低频的界定，将刺激频率≤1 Hz的研究纳入低频刺激组，＞1 Hz的研究纳入高频刺激组。Meta分析森林图显示，9篇文献间有统计学异质性（I2=59%，P=0.01；见图2A）。进行敏感性分析发现，于哲一等[14]和李娜[15]的研究是引起异质性较大的原因，剔除二者后发现剩余7篇文献无统计学异质性（I2=0%，P=0.73）。于是采用固定效应模型进行分析，总体效应值WMD为2.52〔95%CI（2.04，3.00），P＜0.05〕。进一步对低频刺激组与高频刺激组进行亚组分析发现，低频刺激组各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.95），效应值WMD为2.09〔95%CI（1.08，3.09），P＜0.05〕；高频刺激组各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.51），效应值WMD为2.65〔95%CI（2.10，3.20），P＜0.05〕。低频刺激组与高频频刺激组MoCA评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见图2B）。

表1 纳入文献的临床特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

表2 纳入研究的偏倚风险评估Table 2 Bias risk assessment for the included studies

2.3.2 rTMS对MMSE评分的影响 共有8篇文献[4，6，9-14]报道了rTMS治疗后的MMSE评分。8篇文献间有统计学异质性（I2=67%，P＜0.01；见图3A）。敏感性分析显示，剔除王韵喃等[7]的研究后，剩余7篇文献无统计学异质性（I2=0%，P=0.49）。采用固定效应模型进行分析，总体效应值WMD为1.55〔95%CI（1.04，2.07），P＜0.05〕。按照频率不同，将刺激频率≤1 Hz的研究纳入低频刺激组，其他刺激频率的研究纳入其他组，采用固定效应模型进行亚组分析，结果显示低频刺激组各研究间无统计学异质性（I2=25%，P=0.27），效应值WMD为1.41〔95%CI（0.31，2.50，P＜0.05〕。其他频率治疗组各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.46），效应值WMD为1.60〔95%CI（1.01，2.18），P＜0.05〕（见图3B）。

2.3.3 rTMS对LOTCA评分的影响 仅有1篇文献[10]报道了采用低频rTMS治疗后的LOTCA评分。结果表明，经rTMS治疗后，LOTCA评分较对照组提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

英国脑卒中康复的临床指南提出，脑卒中患者在入院时就要进行全面的认知功能评估[19]，以有利于对认知障碍的早期干预。认知检查的工具较多，临床上较常用的早期筛查工具有MMSE、MoCA等。在轻度认知障碍诊断方面，MoCA量表被认为优于MMSE量表；而在痴呆程度较重的患者中，MMSE量表比MoCA量表更好[20]。在认知功能的全面评估中，LOTCA检查内容比较全面，具有广泛应用的价值[21]。本研究纳入文献均采用MoCA、MMSE或LOTCA评价rTMS对认知功能整体改善情况。结果提示，无论是高频还是低频rTMS治疗均能提高VCI患者的MoCA评分和MMSE评分；进行LOTCA评分的研究采用了低频的rTMS治疗，结果显示治疗后LOTCA评分提高。

图2 不同频率rTMS对MoCA评分影响的森林图Figure 2 Forest plot of rTMS at different frequencies on MoCA scores

图3 不同频率rTMS对MMSE评分影响的森林图Figure 3 Forest plot of rTMS at different frequencies on MMSE scores

认知障碍是由执行功能、视空间功能、言语功能障碍等组成的一种综合征，虽可能由不同疾病引起，但其病理生理基础是一致的。rTMS是一项非侵入性的物理因子治疗技术，具有操作便捷、依从性好、安全性高的特点[22]，在临床上被广泛用于抑郁症的治疗[23]。rTMS避免了药物治疗的副作用，可被考虑作为药物治疗的补充，因此也有学者将rTMS用于帕金森病、卒中后抑郁及卒中后运功功能障碍等疾病的治疗[24-26]。本研究通过检索多个数据库，发现一些关于rTMS治疗VCI的临床研究，但并未见可靠的循证学证据，其治疗认知障碍的机制也尚不清楚。基础研究表明，rTMS可以通过磁场产生的感应电流，改变大脑神经细胞电活动，调节脑组织代谢，增强大脑皮层或神经元可塑性；通过不同频率的脉冲磁场，增强局部脑区或抑制其他脑区皮层兴奋性[27-28]。研究表明，rTMS作用于神经系统后，神经细胞结构或者功能发生可塑性变化，一方面促进了新的树突、轴突及突触形成；另一方面可通过下调突触传导阈值，调节突触长时程增强或长时程抑制，改善神经功能和认知功能[28-31]。脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）是一种广泛分布于中枢神经系统，并对神经元起保护和生长促进作用的蛋白质。LUO等[32]采用高频（20 Hz）刺激缺血性脑梗死的大鼠，发现脑组织中BDNF水平明显增加，并且缩小了梗死面积。SHANG等[33]采用5 Hz rTMS刺激正常大鼠，发现治疗组海马体中BNDF水平明显增高，并且突触后蛋白NR2B和突触前蛋白表达也明显升高，这可能是提高突触可塑性和空间认知的原因之一。MESQUITA等[34]报道了低频（1 Hz）rTMS对7例健康成人运动皮质脑血流量（cerebral blood flow，CBF）和组织氧合的影响，研究表明刺激侧CBF（33%）和氧耗代谢率（28%）明显增加。以上研究提示，rTMS对神经系统的作用是肯定的，将其用于改善脑血管因素导致的认知障碍，可以作为除药物治疗以外的潜在选择。

本研究表明，rTMS对脑卒中后患者的认知障碍具有明显的改善作用。本研究尚存在一些不足：一方面，由于文章数量有限，无法进行漏斗图分析，较难判断是否存在发表偏倚。另一方面，虽然最终各研究的同质性尚可，但是通过偏倚风险评估可以发现，部分研究在随机分配时没有阐明具体的随机分配方法，大部分研究未阐明分配隐藏方法。除了2篇[10，17]文献以外，其余研究在实施治疗和结局评价的过程中，没有较明确地报道盲法。这些风险未知的偏倚，促使原始文献质量下降，增加了系统分析结果可信度降低的风险。当然，由于rTMS治疗的特殊性，其治疗通常由专业的治疗师完成，治疗师在调节仪器治疗参数时，会不可避免地知道患者是刺激组还是假刺激组，要保持治疗实施过程的盲法存在较大难度。未来关于rTMS对VCI治疗的临床研究，应该注意随机分配方法的科学性；治疗和结果评估可以分别由康复治疗师和康复医师完成，以做到减少测量偏倚。除此以外，由于评价工具选择的差异，对认知障碍程度的识别敏感性存在差异，临床工作中应根据患者认知障碍的具体情况，选择具有针对性的评估量表。由于时间和精力限制，本研究检索的中文数据库有限，可能存在一些已发表的其他临床研究并未纳入分析，从而使得本研究结果的全面性不够。未来还需要更多高质量、大样本、多中心的随机对照研究来观察rTMS对VCI的疗效。

本文无利益冲突。