社区老年轻度认知障碍人群药源性损害的归因特征研究

王凤，王丽娜*，沈鑫华，葛晨希，周燕茹，张晨

轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是痴呆症的早期阶段，亦称前临床阶段，是介于痴呆症和正常认知之间的一种中间状态，主要特征为记忆力或其他认知功能进行性减退，但不影响日常生活能力，且未达到痴呆症的诊断标准[1]。我国MCI患者在65岁及以上人群中占20.8%[2]，约2 500万人，且患病率随年龄增长而不断提高，其向痴呆症年进展率高，达5%～15%[1]。认知功能如得到有效管理，MCI患者将维持MCI状态或逆转到正常认知状态。因此，MCI阶段是痴呆症二级预防的关键期。慢性病是MCI发生的独立危险因素[3]。老年人群慢性病的特征包括患病率高、病因复杂、多病共存、致残率高、联合用药及不合理用药行为等。国外学者围绕“药物可能对认知功能产生副作用”这一假设开展了深入研究，结果发现：联合用药对老年人群的认知功能损害程度更重；β-受体阻滞剂可能损害MCI患者的记忆功能；镇静药物、抗胆碱能药物可能影响患者的认知功能[4-5]。可见，长期服用药物或联合用药与MCI的发生及进展存在密切联系。回顾既往文献发现，我国对MCI的研究主要集中在认知功能的多维度干预及人口、社会心理学归因探索等领域，而以药物联合应用视角探寻其对MCI患者认知功能的影响规律鲜见报道。我国MCI人群慢性病分布及用药规律有别于国外老年人群，因此，本研究对社区MCI人群药物联合用药现状进行描述，并探索该类人群认知功能障碍的药源性归因特征，以期为MCI人群，尤其是伴有躯体疾病的MCI人群的认知功能管理提供实证依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为横断面研究，2017年12月—2018年6月采用抽签法随机抽取浙江省湖州市3个社区卫生服务中心；再采用抽签法分别在每个社区卫生服务中心随机抽取所管辖的2个居民社区（总计6个居民社区）为抽样池，利用社区医生综合工作平台抽取潜在被试。纳入标准：（1）年龄≥60岁；（2）符合MCI诊断标准；（3）意识清楚，视力及听力正常；（4）知情同意自愿参与本研究。排除标准：（1）确诊为痴呆症者；（2）语言沟通障碍、严重精神障碍者；（3）存在严重器质性躯体疾病者（如心力衰竭、肾衰竭等）。MCI诊断标准：（1）主观报告记忆力下降（或有知情人士提供信息佐证）；（2）在客观测试中表现出与年龄和受教育水平不符的记忆功能（或其他功能）损害；（3）总体认知功能相对完好；（4）日常生活功能不受影响；（5）未达到痴呆症的诊断标准[6]。

1.2 研究方法

1.2.1 调查工具 （1）一般资料调查表：自行编制人口学资料调查表，包括性别、年龄、受教育程度、职业性质、婚姻状况，其中职业性质分为脑力劳动和体力劳动，脑力劳动者一般包括干部、教师、医务工作者等，体力劳动者包括农民、工人等。（2）疾病与用药情况调查表：根据社区老年人常见慢性病分布特征，自行编制疾病与用药情况信息调查表，包括躯体疾病的种类，服用药物种类、名称及数量，用于收集被试躯体疾病及药物使用特征。本研究规定，当前正规律服用或曾规律服用（服药持续时间6个月及以上）任意1种或1种以上药物者归入服药组，未规律服用任何药物归入非服药组。（3）蒙特利尔认知评估量表（MoCA）北京版：MoCA由加拿大学者Nasreddine编制，其北京版由北京协和医院张振馨教授修订而成，用于评估受试者的认知功能，是国内外专用的MCI筛查工具。MoCA北京版包括8个认知领域，包括时间、地点定向、语言（命名、复述、流畅性）、计算、记忆与延迟回忆、视空间技能、执行功能、注意力及抽象思维，测试约10 min。总分30分，得分越高认知功能越好。MoCA北京版划界标准：26分及以上为正常认知，受教育程度低于12年者，在总分的基础上再加1分。MoCA北京版用于筛查MCI的灵敏度为 90%，特异度为 87%，重测信度系数为0.831，内部一致性Cronbach's α系数为 0.862[7-8]。

1.2.2 资料收集方法 本研究由2名具有10年老年医学教育及临床实践工作经验的教师及2名研究生进行调研工作。研究制定了统一的调研培训方案，对调查中可能涉及的名称、术语的解释使用统一的语言表达；同时，对调查过程中需要用到的沟通技巧进行标准化操作；培训结束后，对调查者调查的结果进行一致性检验，达标后进行正式调研。取得社区卫生服务中心同意后，调查人员首先在社区医生综合工作平台中筛选老年人群并获取其联系方式，随后，电话通知潜在被试携带病历本、服用药物的外包装盒、药瓶或知情者陪同一起前往社区卫生服务中心进行免费的认知体检并收集药物服用的信息（均在自愿原则的基础上）。采用面对面的形式进行数据收集。被试的一般资料、疾病种类、用药情况查阅就诊病历及药物外包装等并进行相应的询问；运用MoCA北京版对参与者的认知功能状况进行筛查；研究共调查519例MCI患者，回收有效问卷（问卷填写完整，无漏项、空项）496份，问卷有效率为95.6%。

1.3 统计学方法 全部数据采用SPSS 22.0软件进行录入分析，原始资料由双人进行核查后录入。计数资料用相对数表示；符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验与Kruskal-Wallis H检验；采用多元线性回归分析（在控制协变量的基础上）揭示药物使用特征对MCI人群认知功能的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入496例被试，其中男162例（32.7%），女334例（67.3%）；年龄60～90岁，平均年龄（68.9±7.6）岁；其中，小学及以下受教育程度者占多数，总计271例（54.6%）；退休前职业性质以体力劳动为主，总计364例（73.4%）；在婚状态居多，总计409例（82.5%）。躯体疾病中以高血压居多，总计276例（55.6%），冠心病21例（4.2%），高脂血症28例（5.6%），类风湿关节炎5例（1.0%），脑血管系统疾病（包括脑梗死、脑动脉硬化、脑缺血）17例（3.4%），糖尿病46例（9.3%），抑郁症11例（2.2%），睡眠障碍39例（7.9%），其他68例（13.7%）。

2.2 不同特征社区MCI人群认知功能得分的比较 不同性别、年龄、受教育程度、职业性质、婚姻状况及躯体疾病分类（高血压及睡眠障碍）被试MoCA北京版得分比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.3 不同服药种类社区MCI人群认知功能得分的比较 研究结果显示，共327例（65.9%）被试服用药物，169例（34.1%）被试未服用药物，β-受体阻滞剂服用组被试的MoCA北京版得分低于非服用组，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）服用组被试的MoCA得分高于非服用组，差异有统计学意义（P＜0.05）；镇静剂服用组被试的MoCA得分低于非服用组，差异有统计学意义（P＜0.05）；钙通道阻滞剂+β-受体阻滞剂联合、钙通道阻滞剂+血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）联合、β-受体阻滞剂+ARB联合、降糖药+降压药+他汀类药物联合服药组被试的MoCA得分低于非服用组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.4 药物种类及药物联合应用对社区MCI人群认知功能影响的多因素分析 本研究在控制协变量的基础上，将联合用药种类设定哑变量，通过线性回归分析，进一步探索联合用药对认知功能的影响。正态性检验结果显示，社区MCI人群MoCA北京版总分呈正态分布，总体MoCA得分为（21.36±4.14）分，本研究以MoCA北京版得分为因变量（赋值：以实际值纳入），以人口学变量（性别、年龄、受教育程度、职业性质及婚姻状况）和躯体疾病（高血压及睡眠障碍）为控制变量，以β-受体阻滞剂、ACEI、镇静剂及联合药物为自变量（变量赋值见表3），采用Enter的方法，以P＜0.05作为入选标准，进行多元线性回归分析。结果显示，在控制人口学变量和躯体疾病变量后，β-受体阻滞剂、ACEI、镇静剂及联合用药对认知功能得分变异的总体贡献率为39.4%（F=23.946，P＜0.001）；除钙通道阻滞剂与β-受体阻滞剂联合应用这一因子外，其他因子对应的回归系数均具有统计学意义（P＜0.05）；单一用药中，镇静剂对认知功能的影响最大〔b（95%CI）=9.209（5.485，12.933）〕；联合用药中，降糖药+降压药+他汀类药物联合应用对认知功能的影响更为明显〔b（95%CI）=-5.219（-8.532，-1.906），见表4〕。

表1 不同特征社区MCI人群认知功能得分的比较〔M（QR），分〕Table 1 MoCA-B scores in community-dwelling MCI people by demographic characteristics

3 讨论

3.1 人口学因素对社区MCI人群认知功能的影响 本研究结果显示：年龄、受教育程度是影响社区MCI人群认知功能的主要因素。VOLKOW等[9]开展的横断面研究发现：随着年龄的增长，多巴胺活动减少，使得多巴胺神经传递的有效性降低，其所支配的脑功能区受到相应的延迟应答，因此出现不同程度的认知衰退现象。因此，年龄对认知功能的影响可能是通过多巴胺调节的。UNVERZAGT等[10]开展的前瞻性研究亦强调：接受教育时间越长，发生MCI的风险越低〔RR=0.06，95%CI（0.03，0.10）〕。这可能与高频度的思维活动激发神经元间建立复杂而丰富的突触，并在一定程度上缓冲脑结构和功能的缺陷有关[11]。

3.2 躯体疾病对社区MCI人群认知功能的影响 本研究调研发现，MCI人群伴发的躯体疾病包括高血压、高脂血症、抑郁症、糖尿病、睡眠障碍等。高血压及睡眠障碍均影响社区MCI人群的认知功能，其中，睡眠障碍对认知功能产生的影响最大。这可能与睡眠障碍干扰神经通路的传导，影响神经递质的传递[12]，影响脑内有害物质的清除，导致神经受损及相关的海马区出现神经炎性反应而导致认知功能的下降有关[13]。GOLDSTEIN等[14]研究亦发现，高血压会加速认知功能的下降，这可能是由于高血压导致脑血管管壁增厚，血管舒张反应性下降，脑血流量下降[15]。

表2 不同服药种类社区MCI人群认知功能得分的比较（±s，分）Table 2 MoCA-B scores in community-dwelling MCI people by the type of medications

表2 不同服药种类社区MCI人群认知功能得分的比较（±s，分）Table 2 MoCA-B scores in community-dwelling MCI people by the type of medications

注：为排除其他药物的影响，表中服各类药组均与非服药组进行比较，非服药组MoCA北京版平均得分为（20.7±4.1）分，n=169；β-受体阻滞剂包括美托洛尔、普萘洛尔等；ARB=血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，包括缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦等；ACEI=血管紧张素转换酶抑制剂，包括依那普利、贝那普利、吲哚普利等；CCB=钙通道阻滞剂，包括氨氯地平、硝苯地平等

服药种类 例数 MoCA北京版得分 t值 P值β-受体阻滞剂 105 18.3±4.9 -4.441 ＜0.001 ARB 137 19.9±4.1 -1.726 0.085 ACEI 13 24.9±2.0 6.676 ＜0.001 CCB 88 20.4±5.0 -0.549 0.584利尿剂 30 22.4±4.6 1.105 0.271他汀类药物 20 21.2±4.1 0.500 0.618镇静剂 14 18.4±3.7 -1.999 0.047抗风湿类药物 14 20.3±4.9 -0.220 0.826口服降糖药 31 21.0±5.5 0.301 0.764脑血管疾病药物 17 19.9±3.8 -0.737 0.462抗抑郁药物 10 17.8±4.5 -1.546 0.124 CCB+β-受体阻滞剂 12 18.2±2.0 -3.824 0.001 CCB+ARB 10 17.8±2.3 -2.198 0.029 β-受体阻滞剂+ARB 9 17.6±2.5 -2.260 0.025降糖药+降压药+他汀类药物 4 16.5±0.6 -9.916 ＜0.001

3.3 服药种类对社区MCI人群认知功能的影响 由于年龄的增长，多数老年人存在各种与年龄相关的不适症状或疾病。因此，老年个体不可避免地主动或被动服用各种药物。不同种类药物会对认知功能产生损害或保护作用。因此本研究在控制了人口学因素及躯体疾病因素的基础上，分别探讨了不同药物种类对MCI人群认知功能的影响。

表3 药物服用对社区MCI人群认知功能的影响的线性回归分析自变量赋值Table 3 The assignment of factors possibly associated with drug use on cognitive function in community-dwelling MCI population included in the multiple Linear regression analysis

表4 药物服用对社区MCI人群认知功能的影响的多元线性回归分析Table 4 Multiple linear regression analysis of the influence of drug use on community-dwelling MCI population's cognitive function

3.3.1 β-受体阻滞剂与认知功能的关系 本研究数据显示，与未服药组相比，长期服用β-受体阻滞剂类药物的MCI个体MoCA北京版得分更低。因此，β-受体阻滞剂可能是服药组被试伴随躯体疾病，或者是独立于躯体疾病之外的另一潜在的认知功能损害因子，这可能是β-受体阻滞剂与海马体β1-肾上腺素受体亲和性更高，在海马体退化性萎缩的基础上，调节记忆功能的肾上腺素能系统功能进一步衰退[4]，从而出现近期记忆和日常生活能力受损。然而，一项观察性研究亦证实，β-受体阻滞剂可以改善高血压患者的脑血流灌注，从而改善认知功能[16]。这种差异可能源于研究方法、样本量及地域人口学等非同质情况。

3.3.2 ACEI类药物与认知功能的关系 研究中服用ACEI类药物组被试认知功能得分高于未服药组，这表明，ACEI可能有助于推迟MCI个体认知功能的持续恶化。这一结论与既往研究一致[17]。同时，SINK等[18]研究指出，与非中枢活性的ACEI（依那普利、莫西普利）相比，中枢活性的ACEI（如卡托普利、福辛普利、利辛普利、雷米普利）更能有效延缓MCI患者认知功能的衰退进程，这可能与其具有脂溶性，可穿透血脑屏障，并通过抗感染机制对认知功能发挥保护作用有关。

3.3.3 镇静剂与认知功能的关系 本研究中多数被试主诉睡眠不佳，然而仅少数被试服用镇静剂辅助睡眠。经比较，服药组与未服药组被试认知功能得分有差异，这一结果提示，镇静剂可能对认知功能产生损害作用。镇静剂可以导致推理测试、基本反应时间测试和前瞻性记忆测试表现下降[19]。其中，长效苯二氮类药物是与认知功能损害相关度最高的一类药物。在一项针对308例疑似痴呆症患者的研究中，13例患者被认为因长期单一服用苯二氮类药物而致痴呆症的发生[20]。可见，镇静剂在改善睡眠的同时加重了认知功能的损害。

3.4 联合用药对社区MCI人群认知功能的影响 本研究发现：在控制了高血压及睡眠障碍的基础上，本研究的结果显示，钙通道阻滞剂与ARB联合应用，β-受体阻滞剂与ARB联合应用及降糖药、降压药及他汀类药物联合应用时对被试认知功能损害的贡献有统计学意义。分析可能的原因：一方面，老年人常存在多病共存情况，而以治疗为目的的联合用药可能存在潜在的不良反应。既往已有研究表明，联合用药可导致MCI或者痴呆症的发生[21-23]；另一方面，由于老年人多存在不能清楚 理解医生制定的药物治疗计划的情况[24]，在服用药物时可能存在不合理用药行为，或因治疗效果不佳而自行停用、调换其他药物，降低了患者服药的依从性，从而形成药物不良使用行为的恶性循环。可见，在躯体疾病的基础上，这些药物的服用同时对个体的认知功能造成负荷，加重了认知功能的损害。

3.5 认知障碍的药源性归因对医务人员的启示

3.5.1 评估药物对躯体疾病的干预效能 鉴于服药种类、躯体疾病与认知功能损害的正向线性关系，针对伴发躯体疾病的MCI人群，一方面，应加强药源性认知损害的健康教育，包括药物种类及不合理用药行为及其危害；另一方面，积极开展服药风险-受益比的评估，如加重认知损害的风险高，对于躯体疾病的管理应推荐使用对认知功能损害较小的药物或运用多种非药物干预技术进行替代治疗，如加重躯体疾病的风险更高，在服用此类药物期间，应定期对患者进行认知功能的动态评估，同时增加认知管理技术，以延缓药源性认知功能衰退的进度。

3.5.2 积极开发躯体疾病替代性治疗技术 慢性病初期管理主要包括药物干预及非药物干预。非药物干预技术可减少或避免药物的持续服用，在一定程度上对认知功能的衰退发挥预防和延缓作用。因此，针对伴发躯体疾病的MCI人群，基层医疗服务机构应首先制定“绿色干预”技术长效运行机制，开发构建各种形式的躯体疾病替代性治疗技术，并积极开展规范化的训练活动，在控制躯体疾病症状及进展的同时，达到延缓MCI人群认知衰退的目的。

3.5.3 促进社区药物使用的合理化管理 针对躯体疾病的中晚期阶段，提高用药依从性和减少不合理用药将是药物管理的重点工作。因此，医务人员应：（1）开展针对性的健康教育（如按时服药的必要性、停药后的不良反应及出现不适后复诊指征等）；（2）医务人员应提高自身对药物知识的掌握程度，明确药物使用的目的、作用、配伍禁忌和不良反应，针对联合用药的患者及时识别潜在的不合理性。

3.5.4 强化认知功能的训练及管理 国内外研究均证实，多维度非药物干预技术对老年人认知功能有促进作用[25-26]。因此，对护理人员有以下启示：（1）以社区为平台，结合慢性病社区管理模式，积极开发MCI人群躯体疾病与认知功能训练的综合管理项目；（2）做好伴发躯体疾病MCI人群的信息管理和资料建档，定期进行认知功能筛查，及时向医生及当事人动态反馈评估结果；（3）根据MCI人群认知功能受损程度和患者自身的喜好有针对性地开展认知训练项目，以提高训练的效果和目标人群的依从性。

本研究仅选取湖州市6个社区进行研究，样本量较小，样本代表性有限，未来研究有必要开展多中心大样本研究；本研究采用横断面调查法，尽管本研究在探讨药物种类对认知功能的影响过程中将人口学变量和躯体疾病变量作为协变量进行了控制，然而确定因果关系更为合适的方法是控制良好的前瞻性队列研究；本研究仅探讨了药物种类对个体认知功能的影响，暂未对被试药物服用时长进行研究，后续研究将更好地控制用药史的评估，以研究用药时长对目标结果的影响。

志谢：本研究在开展过程中受到了湖州市第三医院及湖州市相关社区工作人员的大力支持和帮助。

本文无利益冲突。