血清CEA、CA125联合CA199对晚期肝内胆管细胞癌患者预后的预测作用

李晓洁 慈雪萍 张俊

肝内胆管细胞癌（ICC）是一种起源于末梢侧胆道系统的恶性肿瘤，其发病例数在成人原发性肝癌（PHC）发病总例数中居第二位，约占总例数的10%，近年来发病率逐年增加[1]。ICC起病隐匿，无典型临床症状，早期诊断困难，多数患者确诊时多已至晚期。晚期ICC患者手术切除并发症多，且对放化疗效果不敏感，因此预后较差，5年生存率不足5%[2]，患者的生命健康受到严重威胁。因此，寻找有效预测晚期ICC患者预后的临床指标，对指导临床治疗、延长患者生存期有重要意义。癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原199（CA199）是消化系统常见肿瘤标志物，有研究证实三者血清水平变化与肝硬化、肝癌患者病情严重程度有关，参与肿瘤进展[3，4]，但关于其对晚期ICC患者预后的影响报道尚少。鉴于此，本研究对既往收治的120例晚期ICC患者的临床资料进行回顾性分析，详述如下。

资料与方法

1 一般资料 回顾性分析2015年1月～2018年1月医院收治的120例ICC患者的临床资料，其中男65例，女55例；年龄45～78岁，平均（60.30±7.85）岁；肿瘤直径＜5 cm者45例，≥5 cm者75例；肿瘤数目：单发46例，多发74例；分化程度：低分化者20例，中、高分化者100例；合并肝炎者47例；Child-Pugh分级[5]：A级者11例，B级者71例，C级者38例；治疗方式：肝动脉化疗栓塞（TACE）介入治疗者15例，TACE联合射频消融（RFA）术者26例，TACE联合125I粒子植入术者18例，全身静脉化疗者64例；AFP＜25 μg/L者72例，≥25 μg/L者48例；TBIL≤171 μmol/mL者88例，＞171 μmol/mL者32例。本回顾性分析研究获得医院伦理委员会审批通过。

2 纳入及排除标准

2.1 纳入标准：①符合第8版《美国癌症联合会肿瘤分期手册》[6]晚期ICC分期标准；②均接受血清CEA、CA125、CA199检测；③均为初次就诊患者；④临床资料完整者。

2.2 排除标准：①合并其他部位原发性肿瘤者；②随访时间不足1年者；③合并严重内分泌紊乱或血液系统疾病者。

3 方法

3.1 随访及分组：所有患者均随访1年，统计无进展生存[7]情况，患者复查胸腹部CT增强扫描，以≥10 mm肿瘤最大径总和与基线片相比增加≥20%或出现新病灶，判定为处于进展生存期；将处于无进展生存期的患者纳入预后良好组，其余处于进展生存和死亡患者纳入预后不良组。

3.2 调查可能导致预后不良的危险因素并进行Logistic回归分析：统计预后良好组和不良组患者血清CEA、CA125、CA199水平，并统计其他可能导致预后不良的相关因素：性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤数目、分化程度、是否合并肝炎、肝硬化、Child-Pugh分级、治疗方式，统计实验室指标：血清甲胎蛋白（AFP）、总胆红素（TBIL）。对可能引起预后不良的相关因素进行分析，并以之为自变量，预后是否良好（是=0，否=1）为因变量进行多因素Logistic回归分析，赋值见表1。

表1 Logistic回归分析法赋值

4 观察指标 ①预后良好组和不良组血清CEA、CA125、CA199水平比较；②预后良好组和不良组可能影响因素差异对比；③可能导致预后不良的因素Logistic回归分析；④血清CEA、CA125、CA199及联合检测对晚期ICC患者预后不良的预测效果分析。

5 统计学处理应用SPSS26.0软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（ ±s）表示并采用t检验；计数资料以[n（%）]表示并进行χ2检验，等级分布资料采用秩和检验；应用Logistic回归分析法分析计算比值比（OR）及95%可信区间（CI）；采用Med Calc 9.3.0绘制工作曲线（ROC）曲线，并计算曲线下面积（AUC）。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 预后良好组和不良组血清CEA、CA125、CA199水平比较随访1年内，共91例患者发生预后不良，其中72例死亡、19例进展生存，预后不良发生率为75.83%。预后不良组血清CEA、CA125、CA199水平高于预后良好组，且差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 预后良好组和不良组血清CEA、CA125、CA199水平比较

2 预后良好组和不良组可能影响因素差异对比 2组性别、年龄、肿瘤直径、合并肝炎、合并肝硬化、Child-Pugh分级、治疗方式、不同血AFP水平患者构成比比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），预后不良组多发肿瘤、低度分化、TBIL＞171 μmol/mL患者构成比均高于预后良好组，且差异均有统计学意义（P＜0.05），结果见表3。

3 可能导致预后不良的因素Logistic回归分析 经Logistic回归分析发现，CEA＞9.67 ng/mL、CA125＞93.23 U/mL、CA199＞120.11 U/mL、多发肿瘤、低度分化、TBIL＞171 μmol/mL均是导致晚期ICC患者预后不良的独立危险因素（OR=2.347、3.117、9.574、6.135、2.484、2.168，P＜0.05），结果见表4。

4 血清CEA、CA125、CA199及联合检测对晚期ICC患者预后不良的预测效果 血清CEA、CA125、CA199预测晚期ICC患者预后不良的最佳截断点分别为9.67 ng/mL、93.23 U/mL、120.11 U/mL。血清CEA、CA125、CA199联合检测预测无进展生存的灵敏度、特异度和准确度均高于单独检测，且联合检测预测无进展生存的AUC为0.832，高于单独检测。结果见表5、图1。

讨 论

ICC发病原因复杂，目前尚未明确，有研究表明，慢性胆囊炎、慢性肠炎、肝硬化、致癌物暴露及遗传因素等多种因素均是影响ICC发病的危险因素[8]。ICC早期症状不典型，多以腹痛、上腹不适等非典型症状为主[9]，导致多数患者确诊时已至晚期，预后不佳，因此，亟需寻找方便、可靠的预后血清标志物，以对治疗预后不佳者进行及时监测及制定可靠治疗方案，改善患者预后。研究发现[10]，CEA、CA125、CA199在乳腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤中异常高表达，且与患者病情严重程度有关。目前，CEA、CA125、CA199已作为肿瘤标志物广泛应用于肿瘤早期诊断中[11]，推测三指标参与ICC肿瘤病情进展，与预后关系密切。

本研究发现，预后不良组血清CEA、CA125、CA199水平、多发肿瘤、低度分化、TBIL＞171 μmol/mL患者构成比均高于预后良好组，经Logistic回归分析，CEA＞9.67 ng/mL、CA125＞93.23 U/mL、CA199＞120.11 U/mL、多发肿瘤、低度分化、TBIL＞171 μmol/mL均是导致晚期ICC患者预后不良的独立危险因素，提示导致晚期ICC患者预后不良的危险因素较多，其中血清CEA、CA125、CA199与病情进展关系密切，均是导致预后不良的独立危险因素；进一步提示临床工作者对存在上述危险因素的患者给予重点关注，实施针对性改善措施，以降低预后不良发生风险。

此外，本研究发现，血清CEA、CA125、CA199预测晚期ICC患者预后不良的最佳截断点分别为9.67 ng/mL、93.23 U/mL、120.11 U/mL，提示CA199对晚期ICC患者预后有较大预测价值。CEA、CA125、CA199均属于糖蛋白，其中CEA属于酸性糖蛋白，存在于多种癌细胞表面；CA199属于低聚糖蛋白，微量存在于胎儿及成人胰腺、胆管中，生理情况下机体中CA199仅微量存在，当细胞癌变大量合成和释放，导致机体中CA199异常升高[12]。三种蛋白均属于消化系统肿瘤特异性标志物，有研究证实，CEA、CA199在胆管癌患者中明显升高，对肝门部胆管癌和肝门良性疾病鉴别诊断灵敏度、特异度均较高[13]。CA125属于大分子糖蛋白，胚胎发育阶段存在于体腔上皮细胞，出生后极少表达，但近年来研究发现，卵巢癌患者血清CA125水平异常升高，随着研究范围的扩大，发现其在其他恶性肿瘤患者中CA125水平均呈较高水平[14]。苏德望等人研究发现[15]，以114.32 U/mL为血清CA199水平的最佳截断点，对胆管癌淋巴结转移预测的灵敏度和特异度分别为63.6%、91.7%，间接提示CA199与胆管癌疾病严重程度关系密切。Campos-da-Paz M等人研究发现结直肠癌转移和复发患者血清CEA水平明显高于无转移和复发者，提示CEA参与肿瘤细胞的侵袭和转移过程，进而参与肿瘤进展，影响预后[16]。

表3 预后良好组和不良组可能影响因素差异对比

表4 可能导致预后不良的因素Logistic回归分析

此外，本研究发现联合检测血清CEA、CA125、CA199预测预后不良的灵敏度、特异度和准确度均高于单独检测，且联合检测预测预后不良的AUC为0.832，高于单独检测三指标，提示与单独检测血清CEA、CA125、CA199相比，联合检测3种血清学指标对晚期ICC患者预后预测价值更高。CEA、CA125、CA199在多种肿瘤进展过程中起重要作用，CEA、CA125、CA199可通过干扰细胞间黏附力、破坏上皮组织完整性等多种途径，参与肿瘤的增殖和转移过程，最终可能加速病情进展和死亡，三者属于非特异性肿瘤标志物，有报道显示，一些良性疾病，如胆道结石、子宫内膜异位囊肿等也可引起其水平的升高[17]，因此单独检测某一标志物时，敏感性低，误诊和漏诊风险较高，进而限制其临床应用。癌细胞生物学行为呈多样化、异质化表现，联合应用多个肿瘤标志物进行检测时可从多角度反应肿瘤细胞学的变化，进而减少使用单一指标时的误诊和漏诊情况，提高诊断准确度[18]。张涛等人联合检测血清CEA、CA125、CA199水平对卵巢癌诊断的灵敏度达90.6%，高于单独检测[19]，与本研究结果相似。因此将血清CEA、CA125、CA199水平联合作为判断晚期ICC患者预后不良的预测因子，可起到更好的预测作用。

综上所述，导致晚期ICC患者预后不良的危险因素较多，其中血清CEA、CA125、CA199均是导致预后不良的独立危险因素，且与单独检测血清CEA、CA125、CA199相比，联合检测3种血清学指标对晚期ICC患者预后不良预测价值更高，提示临床中应联合检测晚期ICC患者血清CEA、CA125、CA199水平对预后做出判断，并及时制定相应措施和个体化治疗方案，以期延长患者生存时间。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突