康复训练联合纳美芬对重型颅脑损伤急性期脑血管痉挛的治疗及对内皮素-1和NO的影响

魏晋琪 夏晓萍 路楷 周先举

重型颅脑损伤多由外伤导致的颅骨骨折、颅内血肿、脑干损伤等[1]，其治疗难度大，康复训练强度大、周期长，常遗留运动、语言等多种功能障碍，严重影响患者日常生活。脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）是其严重并发症之一[2]，出现局部脑组织供血不足，缺血、缺氧、脑组织水肿加重，引起一系列继发性脑损伤，使病情进一步加重、甚至死亡，严重影响患者生活质量和生命安全。近年来研究指出，继发性脑损伤程度对疾病的预后有很大的相关性[3]，因此，如何减轻继发性脑损伤已成为治疗的重点。目前已有研究[4]发现应用阿片受体拮抗剂可有效阻断内源性阿片肽引发的继发性脑损伤，纳美芬即是常用药物之一，但国内对纳美芬治疗继发性脑损伤及纳美芬对CVS的发生率影响相关研究仍较少。而患者病情稳定后尽早进行康复训练已成为颅脑损伤的治疗共识。ET-1和NO共同参与调节脑血管的张力，与CVS的发生有一定相关性[5]。为探究康复训练联合纳美芬对重型颅脑损伤急性期脑血管痉挛的治疗效果及对ET-1、NO表达的影响，本研究选取74例患者为研究对象，现将结果报道如下。

对象与方法

1 对象 选择2015年1月～2017年12月在本院救治的重型颅脑损伤患者74例为研究对象，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组各37例，其中对照组男23例，女14例；年龄26～59岁，平均年龄（36.3±12.1）岁；手术治疗19例，保守治疗18例；脑挫伤合并颅内血肿19例，硬膜下血肿13例，硬膜外血肿5例；GCS评分为（6.4±1.3）分；合并颅内血肿者15例，血肿量为（5～35）mL；从受伤至入院时间为（4.22±1.47）d；合并蛛网膜下腔出血者4例。观察组男21例，女16例；年龄24～58岁，平均年龄（36.0±12.2）岁；手术治疗20例，保守治疗17例；脑挫伤合并颅内血肿18例，硬膜下血肿12例，硬膜外血肿7例；GCS评分为（6.3±1.5）分；合并颅内血肿者14例，血肿量为（5～40）mL；从受伤至入院时间为（4.59±1.32）d；合并蛛网膜下腔出血者6例。所有患者性别、年龄、病情等一般资料均无统计学差异，具有可比性。所有患者及家属均签署知情同意书，本研究已得到伦理委员会批准。

纳入标准：①符合“重型颅脑损伤”诊断标准：a.明确的头部外伤史，b.经影像学检查明确脑损伤表现，c.受伤后昏迷6 h以上，GCS评分≤8分；②年龄（18～60）岁；③受伤后24 h内入院就诊。

排除标准：①合并胸部、腹部、颈部等他处损伤者；②合并严重心、肺、肾功能不全者；③合并恶性肿瘤者；④精神意识障碍，不能配合治疗者；⑤中途退出治疗的患者。

2 治疗方法 对照组患者予以常规治疗联合康复训练，常规治疗包括：①严格卧床休息，急性期抬高床头30°；②持续低流量吸氧；③保证呼吸道通畅；④快速静滴20%甘露醇125 mL以降颅内压、预防脑水肿；⑤抗感染；⑥服用丙戊酸钠预防癫痫发生；⑦营养支持治疗等。康复训练：待患者生命体征包括体温、脉搏、呼吸、血压及颅内压保持稳定状态，机体感染等得到控制、患者意识障碍有所恢复后予以康复训练，由专业的康复医师及护理人员组成康复指导小组，具体措施如下：①心理治疗：医师及护理人员在患者住院期间每日对其进行沟通交流，指导其通过听音乐、看电视、深呼吸等方法稳定紧张、恐惧的负面情绪，同时针对患者自身情况予以耐心疏导；②运动功能训练：康复医师一对一地对患者进行运动训练，包括姿势摆放、四肢被动功能训练、床上翻身坐起、坐位平衡、站坐转移、床旁站立、站立平衡训练、重心转移及平地步行训练，训练应循序渐进，每次训练40 min，每天1次；③言语功能训练：指导患者进行口腔操，主要包括鼓腮、呲牙、嘟嘴、叩齿等动作，每天连续做5～10次；④其他功能训练：包括日常生活的能力、吞咽功能训练等。根据患者病情在以上基础上酌情增减康复训练内容。

观察组在对照组基础上予以纳美芬治疗。静滴盐酸纳美芬0.2 mg/次，每12 h一次。两组患者均连续治疗14 d。

3 观察指标

3.1 颅内血流速度和CVS发生率 采用经颅多普勒超声（transcranial doppler，TCD）在患者入院第1、7、14天检测其大脑动脉血流速度，包括大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）、大脑前动脉（anterior cerebral artery ，ACA）、大脑后动脉（posterior cerebral artery ，PCA）、基底动脉（basilar artery ，BA）、椎动脉（vertebral artery ，VA）。根据CVS相关诊断标准，大脑中动脉流速在120 cm/s以上或者血管痉挛指数大于3时即可确定存在CVS[6]，记录CVS发生率。

3.2 GCS评分 在治疗期间每天根据格拉斯哥昏迷评分表评价患者意识情况，包括睁眼反应、语言反应和肢体运动三个方面，三者分数相加得分值越高，表示意识状态越好[7]。

3.3 脑脊液ET-1、NO水平 治疗前及治疗后第1、7、14天分别常规行腰椎穿刺取脑脊液4 mL，以3 000 r/min的速度离心约10 min，取上层液置于-20℃冰箱中保存，采用酶免法检测脑脊液ET-1水平、采用硝酸还原酶法检测NO水平，严格按试剂盒（北京奥维亚生物技术有限公司）说明书进行操作。

3.4 运动功能、日常生活能力评分 在患者入院第1天及出院当天采用Fugl-Meyer运动功能量表（fuglmeyer assessment, FMA）[8]对患者进行运动功能评价，分数越低运动功能越差。采用Barthel指数评定量表（barthel index, BI）[9]对患者的日常生活能力进行评估，总分100分，分数越高，日常生活能力越佳。

4 统计学处理 患者数据资料均用excel进行统计整理，所有数据均应用SPSS20.0软件分析。其中计量资料采用t检验，以（ ±s）表示，计数资料采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者治疗期间颅内血流速度及CVS发生情况 两组患者治疗第1天MCA、PCA、ACA、BA、VA血流速度以及CVS发生率差异无统计学意义（P＞0.05），治疗第7、14天，两组患者颅内各血管血流速度明显下降，且观察组各血流速度明显低于对照组（P＜0.05），治疗第7、14天观察组CVS发生率明显低于对照组（P＜0.05），差异有统计意义。

表1 两组患者颅内血流速度（ ±s ，cm/s）及CVS发生率比较

2 两组患者GCS评分比较 治疗第1天，两组患者GCS评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗第7、14天，两组患者GCS评分均有所升高，且观察组GCS评分明显高于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义。

3 两组患者治疗前后内ET-1，NO表达水平 治疗第1天两组患者NO、ET-1水平无明显差异（P＞0.05）;治疗第7、14天观察组患者脑脊液ET-1低于对照组，NO水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组患者GCS评分比较(±s ,分)

表3 两组患者ET-1，NO水平比较(±s)

4 两组患者治疗前后FMA、BI评分比较 治疗前两组患者FMA、BI评分差异无统计学意义（P＞0.05），经治疗后，两组患者FMA、BI评分均明显改善，但观察组患者改善更为显著，与对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 两组患者FMA、BI评分比较（ ±s ,分）

讨 论

随着经济、交通的快速发展，颅脑损伤的发病率呈逐年上升趋势，有较高的致残率和致死率。研究指出[10]，重型颅脑患者康复训练周期长，常遗留不同程度的运动、语言、心理等多种功能障碍，严重影响患者日常生活与工作，降低患者生活质量，增加社会及家庭负担。CVS是重型颅脑损伤患者常见的并发症，据报道，约30%重型颅脑外伤患者继发CVS，脑组织缺血缺氧，血流循环速度明显降低；内源性的阿片肽物质过度释放，进一步引起继发性脑损伤，加重患者病情，严重者出现脑梗死，危及患者生命安全。因此治疗中如何减轻继发性的脑损伤显得尤为重要。纳美芬是一种阿片受体拮抗剂，与传统阿片受体拮抗剂纳洛酮相比，具有起效快、半衰期长，更易透过血脑屏障的特点，目前已逐渐代替纳洛酮。国内已有研究指出纳美芬有一定的脑保护作用[11]，但对CVS的发生率研究较少。本研究旨在探究康复训练联合纳美芬对重型颅脑损伤急性期CVS的治疗效果及对ET-1、NO的影响，选取2015年1月～2017年12月在本院救治的74例重型颅脑损伤患者作为研究对象。

近年来，随着TCD技术的不断进步，其对CVS诊断的特异性及敏感性显著突出，可为临床提供有效的治疗依据。GCS评分常用于评价患者意识状态。ET-1是体内强烈的血管收缩物质，当机体处于应激状态时其含量显著升高；NO是一种新型细胞信使分子，可抑制缩血管物质的活性，抑制血管收缩，ET-1的升高及NO水平的下降均提示内皮细胞损伤，二者均参与维持脑血管张力与心血管系统稳态。本研究采用TCD对患者治疗期间的脑血流速度进行检测，结果显示，观察组各血流速度改善情况、CVS发生率、GCS评分、脑脊液ET-1水平、NO含量均较对照组好，提示康复训练联合纳美芬可有效降低颅内血流速度，降低CVS发生率，改善患者意识状态，降低ET-1含量，升高NO含量，分析其原因：①纳美芬起效快，容易透过血脑屏障，竞争性结合阿片受体，阻断内源性阿片肽与受体结合，减少相关有害因子的释放，促进神经系统功能的恢复，减少对脑组织的继发性损伤[12]；②直接保护脑细胞作用；③调节细胞内Mg2+的水平，调节神经细胞的代谢，促进神经功能恢复[13]；④纳美芬可通过激活脑干网状结构，促使患者尽快苏醒[14]，减少谷氨酸等兴奋性氨基酸的释放，从而避免发生神经毒性作用；⑤纳美芬对于炎症介质释放具有抑制作用，从而使炎症介质所介导的血管内皮损伤过程被抑制，进而降低脑脊液ET-1、提高NO含量，抑制应激状态下的血管收缩，改善脑血管血流情况，减少CVS的发生。纳美芬通过以上多种机制而发挥保护脑神经维持血流动力学稳定的作用，从而可促使患者自我意识的恢复，改善GCS评分。

此外，两组FMA、BI评分均有所改善，观察组患者FMA、BI评分均明显优于对照组，表明康复训练联合纳美芬对重型颅脑损伤患者的运动功能、日常生活能力有显著提高作用，其原因考虑为本研究中采用的康复训练首先注重对患者心理因素的干预，通过多种方式缓解患者不良的负面情绪，提高其治疗信心，其次在患者生命体征稳定后即开始康复训练，循序渐进。研究发现[15]，早期康复训练可有效提高颅脑外伤患者认知功能、运动功能、日常生活活动能力，结果与本研究相似。而纳美芬具有直接的脑保护作用，同时可减少内源性阿片肽对脑组织的继发性损害，保护神经功能。因而，观察组日常生活能力和运动功能改善情况更好。

综上所述，康复训练联合纳美芬对重型颅脑损伤患者具有很好的脑保护作用，降低脑血管痉挛的发生，促进意识的恢复，降低脑脊液ET-1水平，提高NO水平，提高生活自理能力。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突