康复者血浆治疗新型冠状病毒肺炎疗效分析1例

李营 张树超 张少强 程聪 王海燕

2019年12月以来，新型冠状病毒（2019-nCoV）于湖北武汉爆发，继而迅速蔓延，全国各地及境外相继出现感染病例，该病作为乙类传染病已纳入《中华人民共和国传染病防治法》，按甲类传染病管理，是对公共卫生的极大挑战[1]。目前针对新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019, COVID-19）主要以对症治疗为主，无特异性的治疗方法，抗病毒及抗生素治疗疗效不显著[2]。一直以来输血都是临床治疗中必不可少的手段，且康复者血浆治疗已被纳入《新型冠状病毒感染的肺炎防控方案》第六版[3]。本院作为山东省新型冠状病毒定点治疗单位，自疫情发生以来，已收治新型冠状病毒感染患者数十例，期间有一例患者接受了康复者恢复期血浆治疗。现将该例康复者血浆治疗新型冠状病毒肺炎病例予以效果评估。

病例资料

1 临床资料 患者，男，79岁，生于山东省青岛市市北区，久居本地，于2020年2月21日癫痫后出现发热，体温最高38.5℃，无咳嗽、咳痰，无寒战，无头痛头晕，无胸闷憋气，无腹痛腹泻。患者为新型冠状病毒肺炎确诊病例的密切接触者（其妻于2020年2月14日确诊），2020年2月23日行呼吸道新型冠状病毒核酸检测为阳性，确诊为“新型冠状病毒肺炎”，入院治疗。患者为高龄男性，既往癫痫病史，有明确流行病学史，新型冠状病毒核酸检测为阳性，新型冠状病毒肺炎诊断明确。患者静息状态血氧饱和度89%，且影像学进展迅速＞50%，符合重型诊断标准。

2 治疗情况 2月23日至27日住院期间，给予氧疗，干扰素雾化吸入，阿比多尔抗病毒，克拉霉素抗感染，中药治疗，患者临床症状无明显缓解，静息状态指氧饱和度89%，2月27日肺CT显示双肺病灶较前明显进展，双肺叶受累，新发右侧胸腔积液。后续治疗情况：持续常压高流量吸氧，鼓励缩唇呼吸，咳痰。继续阿比多尔抗病毒治疗，丙戊酸钠及左乙拉西坦控制癫痫。金标法筛选两份患者同型康复者恢复期血浆（图1），选取1号2019-nCoV IgG抗体阳性康复者血浆200 mL，于确诊第7天（3月1日）输注治疗。输注康复者血浆前48 h至输注后72 h患者用药基本无变化，主要是阿比多尔抗病毒，辅以中药治疗，丙戊酸钠及左乙拉西坦控制癫痫，护胃、补钙、降糖对症治疗，甲强龙40 mg/d 2月28日至3月3日应用5天，后改为口服美卓乐20 mg/d，应用3天，3月5日停用。

3 疗效评估

3.1 临床症状评估：从体温、呼吸频率、氧饱和度、氧合指数四个临床症状方面评估康复者血浆输注治疗效果。血浆输注后72 h内，患者体温正常，未发热，呼吸平稳，相比于血浆输注前，氧饱和度及氧合指数提升明显，趋于正常（见图2～5）。

3.2 实验室指标评估：患者输注200 mL康复者血浆后72 h内，淋巴细胞计数升高，炎症指标明显好转，C反应蛋白、血沉下降，降钙素原恢复正常，铁蛋白、IL-6水平下降，肝酶正常（见图6～8）。

3.3 患者输注康复者恢复期血浆前后肺部影像学改变：胸部DR正位片：2月29日输注康复者血浆前24 h双肺纹理增多、模糊，双肺肺野见多发斑片状高密度影，边界不清，以右肺中上野明显（图9）；3月4日输注康复者血浆后72 h胸片肺部影像学无明显改善，且较前所示略密实（图10）；3月9日输注康复者血浆后8 d胸片显示双肺炎症较前吸收好转(图11）。

3.4 患者咽拭子新型冠状病毒（SARS-CoV-2）核酸检测结果：血浆输注后48 h、72 h患者咽拭子SARSCoV-2核酸检测结果阳性，未转阴，但基因ORFlab、N的靶标CT值较前增大。血浆输注9 d后患者咽拭子SARS-CoV-2核酸检测结果转阴。见表1。

表1 康复者血浆输注前后SARS-CoV-2核酸检测结果

讨 论

新型冠状病毒性肺炎对我国人民的健康造成了巨大的威胁[4,5]。SARS-CoV-2主要通过呼吸道和密切接触传播，存在经气溶胶传播的可能，尚无经血液传播的证据。SARS-CoV-2是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株， COVID-19患者常出现肌肉酸痛、乏力、发热、咳嗽、气促以及呼吸困难等, 严重者甚至可导致死亡[6]。自2019年12月至结稿, 全国已有八万例新型冠状病毒肺炎确诊病例，死亡病例三千多例，在全国范围内造成严重的影响，探讨有效治疗方案成为抗疫工作的重中之重。

康复者血浆用于治疗感染性疾病不乏成功案例。2009年H1N1感染暴发时，在中国香港的一项研究中，抗体滴度≥1∶160的康复期血浆治疗H1N1严重感染患者可显著降低呼吸道病毒载量，降低死亡率[7]。埃博拉爆发期间，两名感染的美国医护人员治疗方案中使用了康复者血浆[8]。KO等的研究表明，用抗体滴度≥1∶80的康复期血浆治疗MERS-CoV感染是有效的[9]。Mair-Jenkins J等对32例SARS冠状病毒感染病例进行回顾性荟萃分析，结论为出现症状后早期使用恢复期血浆治疗能降低死亡率[10]。

理论上，新型冠状病毒肺炎康复者恢复期血浆中有特异性抗体，可以达到有效治疗新冠病毒感染的作用，用以救治重症、危重症患者，降低病死率。在没有特效抗病毒药物的情况下，康复期血浆治疗是一项非常好的办法，治疗前提是患者体内仍存在大量的病毒，适用于病情进展较快、重型或危重型患者，对发生多器官衰竭或有输血严重不良反应患者可加重其肺损伤，不宜输注。患者应在发病早期，机体尚未产生IgG抗体时输注康复者血浆，其作用机制为机体被动输入高水平高亲和IgG抗体中和病毒，减少杀伤T细胞对免疫系统的反复刺激，提高体液免疫应答效应，防止发生细胞因子风暴，缩短病程。

该患者无严重基础疾病，SARS-CoV-2核酸检测强阳性，静息状态下血氧饱和度89%，且影像学进展迅速＞50%，符合COVID-19康复者血浆输注适应证。输注200 mL IgG抗体阳性康复者血浆72 h后，临床症状改善明显，氧饱和度、氧合指数均明显提升，各项炎症反应实验室指标趋于好转，淋巴细胞计数升高。虽然输注康复者血浆后72 h肺部影像学无改善，病毒核酸检测仍然为阳性，未转阴，但基因ORFlab、N的靶标CT值较输注前增大，病毒浓度下降。患者于输注康复者血浆后9 d病毒核酸检测转阴，双肺炎症吸收好转，康复出院。通过分析各项评估指标，本例新型冠状病毒肺炎患者输注康复者血浆治疗后生命体征得以改善，更好的疗效依赖于把握康复者血浆的抗体效价以及输注时机等。

机体受病毒抗原刺激后产生初次免疫应答，潜伏期10 d左右，随后产生低亲和力的IgM及IgG抗体，再次免疫应答时迅速产生高亲和力的IgG抗体。理论上患者发病初期尚未产生IgG抗体，核酸检测强阳性，病毒载量大是输注康复者血浆的最佳时机。输注含有高亲和力、高效价IgG抗体的康复者血浆是确保疗效的必要条件。抗原抗体反应时间为24 h左右，输注恢复期血浆后24～48 h应是最佳的评估疗效时机。该病例在发病10 d以内输注IgM抗体阴性、IgG抗体效价1:160的康复者血浆，输注时患者SARS-CoV-2核酸检测强阳性，输注后无不良反应，取得了较好的治疗效果。康复者血浆IgG抗体效价达到多少能保证最佳治疗效果尚需要更多临床数据的支持，捐献者的性别、年龄等对疗效的影响也有待研究。总之，把握好输注时机，确保康复者血浆含有高质量、高效价的IgG抗体，是达到最佳治疗效果的关键。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突