经皮肝动脉化疗栓塞术联合射频消融术治疗BCLC-A/B期肝癌的临床疗效分析

张平，李方洪，叶发均

什邡市人民医院肝胆胸外科，四川 什邡 618400

原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一。在东亚国家，肝癌的发病率在恶性肿瘤中居第5位，病死率居第3位[1]。中国是肝癌的高发国家，肝癌患者人数约占全球的55%[2]。巴塞罗那肝癌临床（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期系统是临床上应用较多的一种肝癌分期方法，对于BCLCA/B期患者，手术治疗是主要的治疗方式[3]。但是，中国肝癌患者常合并有肝硬化，肿瘤常较大且多发，手术治疗的根治率并不高，术后并发症时常发生。经皮肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是中晚期肝癌的主要治疗方式，它通过栓塞肿瘤的主要供血动脉及局部灌注化疗，以达到缩小肿瘤、延缓病情发展的目的，并可以多次重复治疗，但难以达到根治的目的[4]。射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）是应用较多的一种局部消融技术，研究表明RFA与手术治疗肿瘤直径≤5 cm的肝癌疗效相当[5]。随着RFA技术的发展，RFA也逐渐被应用于肿瘤直径＞5 cm或多发肿瘤的肝癌患者。本研究应用TACE联合RFA治疗BCLC-A/B期肝癌患者，临床疗效较好，并与同期行手术治疗的患者进行对比，以便指导临床，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年1月至2013年12月什邡市人民医院收治的BCLC-A/B期肝癌患者的病历资料。纳入标准：符合肝癌的诊断标准[6]；BCLC-A/B期；Child-Pugh分级为A级或B级；未侵犯门静脉，无远处转移；行肝切除术或TACE联合RFA治疗；初次对病灶进行治疗；功能状态（performance status，PS）评分为0分，即正常活动不受限；病历及随访资料完整。排除标准：继发性肝癌；合并严重的内科基础疾病；合并其他系统肿瘤；合并精神疾病，药物成瘾、吸毒等依从性差者。根据纳入、排除标准，共纳入116例BCLC-A/B期肝癌患者，其中65例行TACE联合RFA治疗（介入联合组），51例行手术切除治疗（手术组）。两组患者的临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者治疗前均完成了肝功能、肝炎、肿瘤标志物及上腹部增强计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检查。①介入联合组：TACE选择右侧股动脉穿刺，置入5 F导管，行肠系膜上动脉及肝固有动脉造影，了解有无血管变异及肿瘤血供。然后置入2.7 F的微导管至肿瘤主要的供血动脉，并进行再次造影确认。经导管灌注奥沙利铂（50～100 mg）+表柔比星（30～50 mg），并给予10～20 ml碘油及明胶海绵栓塞。行TACE 1～2周后在B超定位下行RFA治疗，根据肿瘤的部位、大小及形态选择穿刺点，对于较大的肿瘤采取多针重叠、多次叠加的方式进行消融，每次消融时间为10 min，消融范围超过肿瘤病变区域0.5～1.0 cm，超声上显示为强回声信号。对于靠近胃肠道区域的肿瘤，若受到气体干扰，则选择在CT定位下完成RFA治疗。4～6周后复查，若未完全消融，可反复行TACE、RFA治疗。②手术组：在全身麻醉-气管插管下完成开腹肝切除术，手术切口选择右肋缘下切口。进腹后常规探查腹腔，并行术中超声，了解有无远处转移及肝肿瘤部位、大小等情况。游离肝周韧带，行第一肝门阻断或半肝血流阻断。根据肿瘤情况，行半肝切除、肝叶切除、肝段切除、肝部分切除术等。若病灶较多，术中则联合RFA治疗。术后根据情况，选择性行TACE、RFA治疗。

表1 两组患者的临床特征

1.3 观察指标

①患者的基本资料：性别、民族、既往史及治疗情况等。②疾病相关情况：肿瘤最大直径、肿瘤个数、Child-Pugh分级、肿瘤部位、有无包膜或包膜是否完整、AFP水平、有无合并肝硬化、BCLC分期。③治疗情况：治疗方式、有无联合索拉非尼治疗、手术切缘、消融情况、严重并发症。手术切缘分为R（0切缘阴性）、R（1切缘病理阳性）、R（2切缘肉眼阳性）；消融情况分为完全消融和不完全消融，前者是增强CT或MRI提示肿瘤所在区域为低密度灶，动脉期未见强化，后者是动脉期可见部分强化；严重并发症包括肝衰竭、消化道出血、胆瘘、肝脓肿、腹腔大出血等。

1.4 随访方法

介入联合组术后4～6周随访，若病灶未完全消融可再行治疗，若消融完全，则每2～3个月随访1次。手术组术后前3个月，每个月随访1次，若无异常，以后每3个月随访1次，术后2年后每半年随访1次。随访方式为电话随访、门诊随访或住院随访。随访内容包括血常规、AFP、肝胆B超、X线胸片、腹部CT或MRI等。随访截止时间为2018年12月。总生存时间从首次治疗开始计算，至死亡或随访截止时间。随访时间为1.4～78.2个月，中位随访时间为33.3个月。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存情况的比较采用Log-rank检验；单因素及多因素分析采用Cox回归模型；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗情况的比较

介入联合组患者共行249次TACE，平均（3.83±0.75）次/人，共行125次 RFA，平均（1.92±0.54）次/人；其中完全消融44例，不完全消融21例，完全消融率为67.69%。手术组患者中23例行肝叶切除术，11例行肝段切除术，9例行半肝切除术，8例行肝部分切除术，其中14例联合术中RFA治疗；术后病理证实37例R0切除，14例R1切除，R0切除率为72.55%。介入联合组的完全消融率与手术组的R0切除率比较，差异无统计学意义（χ2=0.320，P=0.572）。

介入联合组出现了2例肝脓肿，发生率为3.08%。手术组出现了2例腹腔大出血，1例肝衰竭，2例胆瘘，总发生率为9.80%。两组患者严重并发症发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.249，P=0.264）。

2.2 生存情况的比较

所有肝癌患者的1年、3年、5年总生存率分别为81.9%、44.8%和30.2%，中位生存时间为33.3个月（95% CI=28.462～38.138）（图1）。介入联合组患者1年、3年、5年总生存率分别为84.6%、47.7%和32.3%，中位生存时间为35.2个月（95% CI=23.576～46.824）；手术组患者1年、3年、5年总生存率分别为78.4%、41.2%和27.5%，中位生存时间为23.5个月（95% CI=12.504～34.496）；两组生存情况比较，差异有统计学意义（χ2=4.596，P=0.032）（图2）。

2.3 BCLC-A/B 期肝癌患者预后影响因素的单因素及多因素分析

单因素分析显示，BCLC-A/B期肝癌的预后与肝硬化、BCLC分期、肿瘤最大直径、肿瘤个数、包膜、治疗方式和口服索拉非尼有关（P＜0.05），而与年龄、性别、病毒性肝炎、Child-Pugh分级、AFP值、肿瘤部位、严重并发症无关（P＞0.05）。Cox多因素分析显示，合并肝硬化、BCLC-B期、肿瘤最大直径＞7 cm、肿瘤个数＞2个、行手术治疗和未口服索拉非尼是BCLC-A/B期肝癌患者预后的独立危险因素（P＜0.05）。（表2）

图1 116例BCLC-A/B 期肝癌患者的生存曲线

图2 介入联合组（n=65）与手术组（n=51）患者的生存曲线

表2 BCLC-A/B期肝癌患者预后影响因素的单因素及多因素分析

3 讨论

TACE被广泛应用于肝癌的治疗，它具有创伤小、恢复快的优势，并且可同时处理多个肿瘤，也可以为后续的根治性切除或局部消融治疗提供机会。但是，鉴于肝癌血供的特点，肿瘤血管完全栓塞几乎是不可能的，再加上肿瘤血管再生能力强和门静脉也供应部分肿瘤血供，因此TACE单独治疗无法完全杀死肿瘤细胞，远期疗效欠佳。本研究将TACE联合RFA应用于BCLC-A/B期肝癌患者的治疗，可以有效抑制肿瘤生长，消融靶向肿瘤组织，使不适合做手术或没有手术意愿的患者得到治愈的可能，而且创伤小，可以保留更多的正常肝组织。

本研究发现介入联合组的完全消融率与手术组的根治率并无显著差异，这也佐证了上述推断。比较两组患者的远期预后，介入联合组的总生存情况优于手术组，这说明TACE联合RFA治疗可能更适合BCLC-A/B期肝癌患者。Pan等[7]也比较了TACE联合RFA与手术切除治疗肝癌的临床疗效，发现手术切除优于TACE联合RFA，但是亚组分析显示，对于超出米兰标准的患者，TACE联合RFA的疗效更好。该研究中的介入联合组和手术组的中位生存时间分别为52个月和45个月，均优于本研究，可能与该研究纳入患者肿瘤直径最大为7 cm，而本研究中近40%的患者肿瘤直径大于7 cm有关。为了消除纳入患者分组时产生的选择偏倚，本研究进行了Cox回归分析，结果也显示TACE联合RFA治疗较手术切除可以更好地改善BCLC-A/B期肝癌患者的预后。TACE联合RFA可以产生互补联合效应，增强疗效，主要表现在以下几个方面[8]：①TACE可以清楚显示肿瘤的轮廓，可以增加完全消融的概率；②TACE可以显示增强CT或MRI未发现的病灶，防止射频消融中病灶被遗漏；③TACE治疗后肿瘤的血供减少，RFA时由于血流所带走的热量也相应减少，从而增加了完全消融的可能性；④RFA传递的高热量可以增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤力；⑤碘油可以增强热传导，增加RFA的疗效；⑥RFA可以减少TACE的治疗次数，避免多次治疗带来的肝损伤。然而，手术切除的创伤大，尤其是对于合并肝硬化的患者，术后会产生一系列炎性应激反应、免疫功能减退和肝损伤，严重者可出现肝衰竭，这些都影响患者恢复，降低远期预后。尽管两种治疗方式严重并发症的发生情况无差异，但是手术后的并发症发生率略高一些，与手术创伤大关系密切。

除治疗方式以外，多因素分析还显示合并肝硬化、BCLC-B期、肿瘤最大直径＞7 cm、肿瘤个数＞2个和未口服索拉非尼均是影响预后的独立危险因素。肝硬化即是肝癌发生的危险因素[9]，也是肝癌的预后因素[10]。合并肝硬化的患者，肝功能储备及免疫功能均较差，术后易出现并发症，复发率亦高于非肝硬化患者[11]。BCLC-B期属于中期肝癌，已出现肝内转移，预后自然较BCLC-A期患者差。肿瘤大小和个数是观察肿瘤生物学特性最直观的特征，肿瘤越大，机体的肿瘤负荷亦越大，且更易出现血管侵犯[12-13]及肝内转移，多发肿瘤一般提示已存在肝内转移，生存期较短。索拉非尼是目前肝癌为数不多的靶向药物之一，已被国内外的指南推荐用于中晚期肝癌的治疗，可以预防术后复发，延缓病情进展，延长生存时间[14-15]，但是由于治疗费用较贵，在中国的使用仍未广泛普及。

综上所述，TACE联合RFA治疗BCLC-A/B期肝癌，创伤小，临床疗效好，可能优于手术切除。但肝癌治疗的影响因素甚多，本研究纳入样本量及影响因素均有限，且纳入患者肿瘤较大，需要更大样本量的研究或随机对照研究去评价这两种方式的优劣。