注射用胸腺肽α1联合环丝氨酸治疗耐多药肺结核的临床疗效及对免疫功能的影响

郭 乐，刘 鑫

陕西省结核病防治院：1.结核内科；2.结核外科，陕西西安 710010

耐多药肺结核是目前最严重的一种结核病，至少同时对抗结核药物异烟肼和利福平耐药[1]。该病治疗难度较大，是结核病防治工作的难题，如何有效控制耐多药结核是临床上亟待解决的问题[2]。环丝氨酸是一种二线抗结核药物，可有效抑制结核杆菌生长，且不容易产生耐药性，2011年，世界卫生组织推荐环丝氨酸作为耐多药肺结核的临床治疗药物[3]。目前，国内对环丝氨酸与其他药物联用治疗耐多药肺结核的研究相对较少。胸腺肽α1作为一种免疫调节药，具有调节和增强机体免疫功能的作用[4]。本研究主要探究耐多药肺结核患者采用注射用胸腺肽α1联合环丝氨酸的治疗效果及对免疫功能的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2016年7月至2018年7月收治的92例耐多药肺结核患者作为研究对象，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组各46例。对照组男27例，女19例；年龄22～53岁，平均(37.52±5.31)岁；病程5个月至6年，平均(3.44±1.12)年。观察组男25例，女21例；年龄20～55岁，平均(36.72±5.43)岁；病程4个月至6年，平均(3.53±1.27)年。2组患者的性别、年龄、病程基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)所有患者均符合《耐药结核病化学治疗指南》关于耐多药肺结核的诊断标准[5]；(2)未使用过本次治疗药物，且药敏试验显示对本研究所用药物均敏感；(3)无其他肺部疾病或消化道病变；(4)无认知功能障碍，能配合完成本次研究；(5)未使用过放化疗等手段止痛。排除标准：(1)广泛耐多药结核病；(2)合并其他免疫系统疾病；(3)有严重心、肝、肾功能障碍；(4)合并脂肪肝或其他肝脏疾病；(5)2个月内使用过免疫抑制剂。

1.3治疗方法 2组患者均接受常规多药抗肺结核治疗方案。即先接受6个月注射期：吡嗪酰胺+左氧氟沙星/莫西沙星+阿米卡星/卷曲霉素+丙硫异烟酰胺联合方案治疗；后接受18个月非注射期：吡嗪酰胺+左氧氟沙星/莫西沙星+丙硫异烟酰胺联合方案巩固治疗。2种方案治疗结束共24个月，为1个疗程。治疗前2组患者均接受药敏试验，根据试验结果从左氧氟沙星/莫西沙星、阿米卡星/卷曲霉素中选择适合药物。吡嗪酰胺用药剂量为1.60 g/d，静脉滴注或肌肉注射；左氧氟沙星用药剂量为0.75 g/d，静脉滴注；莫西沙星用药剂量为0.40 g/d，静脉滴注；阿米卡星/卷曲霉素用药剂量为0.75 g/d，静脉滴注或肌肉注射；丙硫异烟酰胺用药剂量：患者体质量≤50 kg者0.50 g/d，体质量>50 kg者0.75 g/d。对照组在常规治疗基础上，全疗程接受环丝氨酸(韩国Dong-A ST Co.，Ltd 东亚ST株式会社，批号：注册证号H20140984，规格：每粒250 mg)治疗，环丝氨酸用药剂量：患者体质量≤50 kg者0.50 g/d，体质量>50 kg者0.75 g/d。观察组患者在对照组基础上，在前6个月给予胸腺肽α1(辽宁天龙药业有限公司，批号：国药准字H20003772，规格：每支5 mg)，胸腺肽α1用药剂量为60 mg/d，静脉滴注。2组患者均连续治疗1个疗程，即24个月，整个治疗过程中，2组患者均每天口服葡醛内酯进行护肝治疗。

1.4观察指标 (1)观察并比较2组患者的不良反应发生情况和痰菌阴转情况。(2)治疗前留取所有患者3份痰标本，进行痰涂片抗酸染色，选择性状较好的2份培养结核分枝杆菌。注射期每月1次，非注射期每2月1次取患者晨间、夜间2份痰标本进行痰涂片培养。用“+”表示痰涂片抗酸杆菌分级，“+”越多菌量越大。(3)比较2组患者治疗前后病灶吸收情况及空洞闭合情况。(4)比较2组患者治疗前、后免疫功能指标。分别于治疗前、后抽取患者晨起空腹静脉血3 mL，采用流式细胞仪检测患者外周血中CD4+、CD8+T淋巴细胞数目的百分比及CD4+/CD8+水平，比较2组患者治疗前、后细胞免疫功能变化情况。

1.5疗效评价标准 参照2005年中华医学会临床诊断治疗指南疗效制订标准，结合患者痰结核分枝杆菌及胸部X线片检查结果进行疗效判定。(1)细菌学检查：阴转为连续2个月痰涂片痰菌阴性且不再复阳。(2)影像学检查：病灶相加后所占肺野数计算病变范围。①病灶吸收情况判断。显著吸收：病灶吸收面积≥原病灶面积的1/2；吸收：病灶吸收面积<原病灶面积1/2；不变：病灶面积无明显改变；恶化：病灶面积扩大或出现新病灶。吸收有效率(%)=(病灶显著吸收例数+病灶吸收例数)/该组患者例数×100%。②空洞变化情况。闭合：空洞闭合或阻塞闭合；缩小：空洞缩小≥原空洞直径1/2；不变：空洞缩小或增大<原空洞直径1/2；增大：空洞增大>原空洞直径1/2。闭合有效率(%)=(闭合例数+缩小例数)/该组患者数×100%。

2 结 果

2.1不良反应发生率比较 治疗过程中2组患者均未发生严重不良反应。观察组1例患者出现短暂嗜睡，2例患者出现肝功能损伤，不良反应发生率为6.52%；对照组1例患者出现恶心、呕吐症状，1例患者出现肝功能损伤，不良反应发生率为4.35%；2组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2痰菌阴转情况比较 观察组患者在治疗6、12、18、24个月时的痰菌阴转率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组痰菌阴转情况比较[n(%)]

2.3病灶吸收情况比较 观察组患者在治疗24个月时X线片结果显示，病灶吸收有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组病灶吸收情况比较[n(%)]

2.4空洞闭合情况比较 观察组患者在治疗24个月时空洞闭合有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组空洞闭合情况比较[n(%)]

2.5免疫功能指标比较 治疗前，2组患者的免疫功能指标CD4+、CD8+T淋巴细胞数目及CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，治疗后2组患者的CD4+T淋巴细胞数目、CD4+/CD8+均升高，CD8+T淋巴细胞数目均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与治疗后对照组相比，治疗后观察组患者的CD4+T淋巴细胞数目、CD4+/CD8+升高，CD8+T淋巴细胞数目降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组免疫功能指标比较

3 讨 论

耐多药肺结核是全球结核疾病防控工作的难题，一项结核病耐药性基线调查显示，中国肺结核患者结核分枝杆菌总耐药率为37.79%，耐多药率为8.32%，形势严峻[6]。耐多药肺结核在临床上治疗难度大，治愈率低，控制耐多药肺结核发病率的重要手段之一就是采取积极有效的治疗措施治愈耐多药肺结核患者，防止结核分枝杆菌扩散[7]。环丝氨酸可有效抑制结核分枝杆菌细胞壁的合成，并在一定程度上抑制结核杆菌生长而达到治疗目的，对耐多药肺结核具有良好的预防和治疗作用，且与其他抗结核药物联用不易产生耐药性。早在1952年环丝氨酸已用于临床抗结核治疗中，随着吡嗪酰胺、利福平等强抗结核药物问世，环丝氨酸逐渐被取代，随着近年来结核分枝杆菌耐药性的增加，一线抗结核药物利福平等已无法满足治疗效果要求，因近些年对环丝氨酸使用率较低，使其对耐药性肺结核具有高敏感性，从而被再次用于抗结核治疗中。胸腺肽对人体免疫具有良好调节作用，提升机体免疫功能与免疫应答水平，激活抗结核防御机制，改善耐多药肺结核抗结核治疗效果。

本研究采用胸腺肽α1联合环丝氨酸治疗耐多药肺结核，结果显示，治疗后2组患者的不良反应发生率无明显差异，提示该治疗方案安全性高，患者依从性好。细菌学研究发现，2组患者在治疗3个月后痰菌阴转率无明显差异，可能与耐多药肺结核患者的治疗过程长、显效时间慢有关。治疗6、12、18、24个月时，观察组患者的痰菌阴转率均显著高于对照组，与吴小霞等[8]研究结果一致。影像学研究发现，1个疗程结束后，观察组患者的病灶吸收有效率及空洞闭合,有效率均高于对照组，提示胸腺肽α1联合环丝氨酸治疗耐多药肺结核患者在促使患者痰菌阴转、病灶吸收及空洞闭合方面具有显著优势，从而有效缩短疾病传染期，削弱结核菌的传染性，尽早控制传染源。

肺结核病情发展与机体免疫功能紊乱密切相关，大多数耐多药肺结核患者存在免疫功能降低情况。T淋巴细胞亚群是参与机体免疫调节的主要细胞亚群，是机体细胞免疫功能的直接体现，CD4+/CD8+下降是肺结核T淋巴细胞亚群特征[9]。本研究结果显示，治疗后2组患者的CD4+T淋巴细胞数目、CD4+/CD8+升高，CD8+T淋巴细胞数目降低，观察组效果显著，提示胸腺肽α1联合环丝氨酸联合治疗耐多药肺结核患者更能改善患者免疫功能，增强机体免疫力，促进患者恢复。

综上所述，腺肽α1联合环丝氨酸联合治疗耐多药肺结核患者能促进痰菌阴转、病灶吸收及空洞闭合从而缩短传染期，提高临床疗效，安全性好，同时还能增强机体免疫功能，是治疗耐多药肺结核的不错选择。但由于本研究选取的病例较少，可能影响结果的准确性及全面性，未来仍需大样本临床治疗研究加以验证。