替吉奥联合奥沙利铂对比替吉奥联合顺铂治疗晚期胃癌的系统评价

杨 炜，张 喆

重庆医科大学生物医学工程学院，重庆 400016

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，每年发病患者数约989 600人，居恶性肿瘤第4位；而每年死亡患者数达738 000人，居恶性肿瘤第2位，仅次于肺癌[1]。晚期胃癌患者，手术已不再起主要作用，化疗是最佳选择，通过化疗能显著提高患者的生活质量和生存时间[2]。2013年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南指出，2种细胞毒性药物方案因为毒性较低优先选择，3种细胞毒性药物方案可在身体状况良好的患者中考虑，并且可接受充足的毒性评估。替吉奥联合顺铂(SP方案)治疗晚期胃癌作为一线化疗方案已列入2013年NCCN指南。但是替吉奥联合奥沙利铂(SOX方案)治疗晚期胃癌，指南并未推荐，而SOX方案在疗效和安全性方面是否优于SP方案，国内外的临床研究结果不一。本研究通过Meta分析比较SOX方案与SP方案治疗晚期胃癌的有效性与安全性，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 研究类型：选择随机对照试验，无论是否正式发表，语言限定为中英文。研究对象：经病理或细胞学证实为晚期胃癌患者或不能手术的胃癌患者；有可评价的病灶；体力状况采用美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分和肿瘤患者一般状况计分标准(Kamofsky)评分，ECOG评分≤2分或Kamofsky评分≥60分；预期生存时间≥3个月，血常规、肝肾功及心电图等均无明显异常，性别、年龄不限。干预措施：试验组患者使用SOX方案，对照组患者使用SP方案，2组除上述治疗外，均不合并使用其他类型抗肿瘤药物。结局指标：(1)中位无进展生存期、中位总生存期；(2)近期疗效：治疗总有效率=完全缓解+部分缓解，疾病控制率=完全缓解+部分缓解+疾病稳定；(3)安全性评价：3级及3级以上的不良反应，包括中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少、恶心或呕吐、神经毒性等发生率。排除标准：(1)无法提取数据的文献；(2)重复发表文献。

1.2检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库及维普数据库，收集所有SOX方案与SP方案比较治疗晚期胃癌的随机对照试验，检索时限均从建库至2016年10月。中文检索词包括替吉奥、奥沙利铂、草酸铂、乐沙定、顺铂、胃癌、胃肿瘤；英文检索词包括S1、S-1、TS-1、oxaliplatin、L-OHP、OXA、DDP、cisplatin、cis-platinum、stomach、gastric、gastroesophageal、oesophago-gastric。同时，检索临床试验注册数据库，以获取尚未发表的研究；根据纳入文献的参考文献进行文献追溯；采用Google搜索引擎在互联网上搜索相关文献。

1.3文献筛选、资料提取与质量评价 所有检索到的文献导入EndNote软件，剔除重复文献。剩余文献由2位研究者根据纳入与排除标准独立进行文献筛选、资料提取并交叉核对，提取内容包括随机对照试验的基本信息、病例特征、各测量结果等数据。如遇分歧通过讨论解决或交由第3位研究者决定是否纳入。对于资料不全的文献，联系原文作者进行补充。纳入研究的方法学质量采用Cochrane系统评价手册5.1.0推荐的随机对照试验偏倚风险评估工具进行评价[3]。

1.4统计学处理 采用Cochrane协作网提供的专用软件Revman5.3进行统计分析。首先确定研究间是否存在异质性，当各研究间有统计学同质性(P>0.10，I2≥50%)时，采用固定效应模型进行Meta分析；如有统计学异质性(P≤0.10，I2<50%)，则进行异质性分析和处理。经分析和处理后，如仍有统计学异质性而无临床异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。如P<0.10且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。其他以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 初检出相关文献304篇。通过阅读文题、摘要及全文，最终纳入5个随机对照试验，共886例患者。

2.2纳入研究的基本特征与质量评价 纳入研究的基本特征见表1，方法学质量评价结果见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价

表1 纳入研究的基本特征

2.3Meta分析结果

2.3.1中位无进展生存期 2个研究[4,8]报道了中位无进展生存期，樊卫飞等[4]报道试验组中位无进展生存期为6.0个月，对照组的中位无进展生存期为5.6个月，差异无统计学意义(P=0.831)。YAMADA等[8]报道试验组中位无进展生存期为5.5个月，对照组的中位无进展生存期为5.6个月，预先设定的非劣性边界为1.30。因2个研究[4,8]报道的中位无进展生存期仅提供均值而未提供标准差，故未进行Meta分析。

2.3.2中位总生存期 2个研究[4,8]报道了中位总生存期，樊卫飞等[4]报道试验组中位总生存期为12.3个月，对照组的中位总生存期为11.5个月，其差异无统计学意义(P=0.401)。YAMADA等[8]报道试验组中位总生存期为14.1个月，对照组的中位总生存期为13.1个月，其差异无统计学意义(P=0.20)。因2个研究[4,8]报道的中位总生存期仅提供均值而未提供标准差，故未进行Meta分析。

2.3.3总有效率 5个研究[4-8]报道了2组治疗晚期胃癌的总有效率。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组与对照组差异无统计学意义[OR(95%CI)=1.23(0.93～1.61)，P=0.14]。

2.3.4疾病控制率 5个研究[4-8]报道了2组治疗晚期胃癌的疾病控制。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组与对照组差异无统计学意义[OR(95%CI)=1.33(0.93～1.90)，P=0.12]。

2.3.5中性粒细胞减少症 4个研究[4-5,6,8]报道了3级及3级以上中性粒细胞减少症发生率。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组中性粒细胞减少症发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR(95%CI)=0.36(0.26～0.50)，P<0.001]。

2.3.6贫血 3个研究[4,6,8]报道了3级及3级以上贫血发生率。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组贫血发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR(95%CI)=0.38(0.26～0.55)，P<0.001]。

2.3.7血小板减少 4个研究[4-6,8]报道了3级及3级以上血小板减少发生率。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组血小板减少发生率低于对照组，但差异无统计学意义[OR(95%CI)=0.90(0.56～1.44)，P=0.67]。

2.3.8恶心或呕吐 3个研究[4,6,8]报道了3级及3级以上恶心或呕吐发生率。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组恶心或呕吐发生率低于对照组，但差异无统计学意义[OR(95%CI)=0.31(0.06～1.58)，P=0.16]。

2.3.9神经毒性发生率 4个研究[4-5,6,8]报道了3级及3级以上神经毒性发生率。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组神经毒性发生率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR(95%CI)=15.70(2.83～87.22)，P=0.002]。

3 讨 论

在全世界范围内，很多国家胃癌的发病率都很高，在日本，胃癌是男性最常见的肿瘤。目前，晚期胃癌的大多数化疗方案中包含5-氟尿嘧啶，替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾，基于KOIZUMI等[9]2008年一项研究结果显示，SP方案已经成为日本治疗进展期胃癌的标准方案，2013年NCCN指南也推荐SP方案作为晚期胃癌的根治性化疗方案。SOX方案作为新的化疗方案，与SP方案相比是否有更好的疗效与安全性，目前受到很大关注。

本次系统评价结果显示，应用SOX方案患者的中位无进展生存期与中位总生存期与SP方案相当。两种方案的近期疗效总有效率与疾病控制率对比差异也无统计学意义。安全性方面，主要结局指标为3级及3级以上的不良反应，SOX方案中性粒细胞减少症、贫血发生率低于SP方案，SOX方案神经毒性发生率高于SP方案，虽然樊卫飞等[4]、宋红蕾等[5]和YAMADA等[8]3个研究显示,血小板减少、恶心或呕吐，SOX方案低于SP方案，但是本次Meta分析结果显示2种方案比较，差异无统计学意义。

本研究共纳入5个随机对照试验，3个文献未报道具体的随机方法，从而可能导致系统评价结论偏倚[10]，YAMADA等[8]的研究未施行盲法，可能增加研究的实施偏倚及测量偏倚，增大纳入研究间的临床异质性，各指标纳入研究较少，可能在一定程度上影响结果的可靠性，在恶心或呕吐发生率方面，纳入研究间存在统计学异质性，由于临床试验的特殊性，一定程度的异质性在Meta分析中不可避免[11-13]，但会影响结果的稳定性及证据质量，且对结果的解释存在一定困难。

综上所述，依据当前证据，SOX方案用于晚期胃癌化疗疗效不低于标准治疗SP方案。但受纳入研究质量和数量限制，应谨慎看待上述结论。有待开展更多高质量、大样本研究加以验证。