注射用鼠神经生长因子治疗小儿难治性癫痫发作的疗效及成本-效果研究

牟荣芳 张荣艳 贾智育 相胜霞

癫痫为常见的神经系统疾病，调查发现该病的年发病率约为61.44/10万例[1]，一些癫痫患儿经系统治疗后仍然未能有效控制，成为难治性癫痫[2]，甚至会致使小儿的脑组织发生不可逆损伤，严重影响患儿的认知功能和运动功能等正常发育[3]，甚至会造成终身性的损害。因此，在癫痫治疗中应寻求有效、低成本的方法降低癫痫的发作频率，缓解癫痫患儿的症状。有研究发现，神经生长因子能诱导神经纤维生长[4]，但其在难治性癫痫治疗中的作用尚未明确。为了研究注射用鼠神经生长因子对难治性癫痫患儿发作频率的影响及成本-效果分析，选取入院接受治疗的难治性癫痫患儿共260 例展开临床研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取医院2011年1月至2019年5月入院治疗的难治性癫痫患儿共260 例，随机分为A组(n=50)、B组(n=52)、C组(n=158)。A组中男28例，女22例；年龄2个月～11岁，平均年龄(5.80±2.18)岁；病程1个月～6年，平均病程(3.11±1.25)年。B组中男29例，女23例；年龄3个月～12岁，平均年龄(5.84±2.07)岁；病程2个月～6年，平均病程(3.26±1.24)年。C组中男87例，女71例；年龄1个月25 d～13岁，平均年龄(5.85±2.09)岁；病程1个月～6年，平均病程(3.28±1.25)年。3组一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合难治性癫痫的诊断标准[5]，且年龄≤13岁；②依从性高，可配合治疗和随访者；③患儿家属均签订知情同意书。

1.2.2 排除标准：①近期未使用神经营养类药物；②存在心脑血管疾病、严重呼吸系统疾病、严重外伤、肝肾器质性病变者；③对卡马西平、注射用鼠神经生长因子和左乙拉西坦有过敏史者。

1.3 方法 所有患儿经影像学和实验室检查后评估病情，A组患者采用卡马西平、左乙拉西坦常规治疗方案，左乙拉西坦(UCB Pharma S.A.生产)的用量为20 mg·kg-1·d-1，治疗14 d后按照患儿的体重调整用药剂量，每次增加10 mg/kg，治疗28 d后调整剂量为40 mg·kg-1·d-1；卡马西平(华润紫竹药业有限公司生产)的用量按照患儿的年龄调整，6岁前开始用量为5 mg·kg-1·d-1，每5～7天加1次用量直至10 mg·kg-1·d-1，严重者可增至20 mg·kg-1·d-1，维持用量为10～20 mg·kg-1·d-1；6～12岁者首日用量为0.05～0.1 g/d，2次/d，隔周用量加0.1 g至显效后维持用量为0.4～0.8 g/d，3～4次/d。B组患者采用生酮饮食治疗，在患儿入院后开始24～72 h的禁食，对患儿的生命体征及尿酮、血糖进行检测，如果血糖水平低于2.1 mmol/L则给予10～20 ml/次的纯牛奶，当尿酮水平达到(++～+++)的时候，则开始给予患儿生酮饮食，由奇酮奶配合“生酮饮食配餐软件”所生成的生酮饮食食谱，确保患儿每日所需的蛋白及热量，每天均分3次摄入，治疗周期为3个月。C组患者在抗癫痫药物治疗的基础上联合注射用鼠神经生长因子(金路捷，武汉海特生物制药股份有限公司，规格20 μg/d)治疗，该药物的用量为20 μg/次，1次/d，4周为1个疗程。3组患儿均治疗6个月。

1.4 观察指标 观察并对比2组治疗6个月后的疗效、平均发作频率与成本-效果分析，定期随访对比患儿治疗前后的智力和社会适应行为。

1.4.1 疗效判断标准：①控制：治疗后几乎无癫痫发作。②显效：治疗后癫痫发作频率比治疗前降低了75%。③有效：治疗后发作频率降低了50%～74%。④无效：治疗后发作频率降低了<50%。治疗总有效率为(控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。平均发作频率即患儿1个月内的癫痫发作次数。

1.4.2 智力发育状况：采用中国修订版韦氏成人智力量表行智力测验，根据测试分数计算言语智商、操作智商和全量表智商。智商(IQ)≥ 90为平常智力，80～89为低于平常，70～79为边界智力，50～69为轻度智力缺损，35～49为中度智力缺损，20～34为重度智力缺损，≤19为重度智力缺损。

1.4.3 社会适应能力：采用儿童适应行为评定量表行社会适应行为测试，社会适应能力评分(ADQ)≥85 为平常水平，70～84为边界水平，55～69为轻度缺损，40～54为中度缺损，25～39为重度缺损，<25为极重度缺损。

1.4.4 成本-效果分析：计算3组患儿成本-效果比，即治疗费用与治疗有效率的比值。

2 结果

2.1 3组患儿的近期疗效状况 C组患儿治疗6个月后的治疗总有效率A、B组的明显增加，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组患儿的近期疗效状况 例(%)

2.2 3组患者的智力发育状况 3组治疗前IQ分布差异无统计学意义(P>0.05)；3组治疗后的IQ明显优于治疗前，差异有统计学的意义(P<0.05)，治疗后IQ≥90的比例明显高于治疗前，差异有统计学的意义(P<0.05)；且C组患儿治疗后的IQ明显优于A、B组，差异有统计学的意义(P<0.05)，治疗后C组患儿IQ≥90的比例明显高于A、B组，差异有统计学的意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者的智力发育IQ状况 例(%)

2.3 3组患者的社会适应能力状况 3组治疗前的社会适应能力评分分布差异无统计学意义(P>0.05)；3组患儿治疗后的社会适应能力评分明显优于治疗前，差异有统计学的意义(P<0.05)；且C组患儿治疗后的社会适应能力评分明显优于A、B组，差异有统计学的意义(P<0.05)，且社会适应能力评分≥85分的比例明显高于A、B组，差异有统计学的意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组患者的社会适应能力状况 例(%)

2.4 3组患儿的发作频率和成本-效果比状况 3组患儿治疗前的平均发作频率均差异无统计学意义(P>0.05)；3组患儿治疗6个月后的平均发作频率比治疗前的发作频率明显降低(P<0.05)；C组患儿治疗6个月后的平均发作频率比A、B组的发作频率明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；C组患儿治疗的成本-效果比为45.51，A组治疗的成本-效果比为49.83，B组治疗的成本-效果比为47.85，C组患儿治疗的成本-效果比明显优于A组、B组患儿的成本-效果比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 3组患儿的平均发作频率状况

3 讨论

癫痫是由于多种因素导致机体大脑神经细胞出现突发性异常放电现象，一些患儿可能会因遗传因素、海马硬化或胶质增生等原因引发临床症状迁延不愈的问题[6]，该类病变的治疗难度较高。难治性癫痫是指通过规范合理地选取2种及2种以上的抗癫痫药物进行治疗，仍然无法达到控制癫痫发作目的的情况[7]。儿童正处于神经系统生长、发育的关键时期，若患儿的癫痫未能及时有效地控制，不但会严重影响患儿及家属的正常生活，而且会损害患儿的神经组织，甚至导致智力发育不良、行为、心理问题或认知功能障碍[8]。目前，难治性癫痫通常仍然主要采用抗癫痫药物进行治疗，其中左乙拉西坦可有助于抑制机体突触前膜神经递质的释放，阻碍海马组织中 CA1 区细胞N 型钙离子通道的打开，减少神经细胞的异常过度放电[9]，进一步降低患儿的癫痫发作频率。然而，研究者认为抗癫痫药物长时间应用可能会影响癫痫患儿氨酸酶的代谢，会导致多种不良反应[10]，因此探讨小儿难治性癫痫高效的治疗措施具有重要意义。

研究结果发现，C组患儿治疗6个月后的治疗总有效率比A组、B组的总有效率明显增加，差异有统计学意义(P<0.05)；C组患儿治疗6个月后的平均发作频率比A、B组的指标明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，由此提示应用注射用鼠神经生长因子可有效地增强难治性癫痫患儿的临床疗效，缓解患儿的癫痫发作等症状。由于神经生长因子在人体神经系统的发育和功能发挥中占据重要地位，以往该物质常用于临床脑瘫[11]、脑出血[12]等神经系统疾病的治疗。朱海燕等[13]的体外细胞试验，给予100 ng/ml神经生长因子可调控大鼠肝星状细胞-T6转化生长因子-β1/Smad蛋白信号转导通路中Smad3等多种因子的表达水平，阻碍细胞的增殖反应，加速星状细胞的凋亡。在常规治疗的基础上联合注射用鼠神经生长因子有助于癫痫患儿髓鞘组织的修复，促进了受损神经纤维的愈合速度，且该物质可诱导神经细胞的再生，进而促进机体神经功能恢复，缓解癫痫患儿的脑神经损伤[14]。研究结果发现，C组患儿治疗后的社会适应能力评分和IQ指标都明显优于A组、B组的指标，差异有统计学意义(P<0.05)，可见应用注射用鼠神经生长因子进行治疗可有助于促进难治性癫痫患儿智力的发育，增强患儿对社会的适应性。杨畅等[15]的动物学研究中发现，外源性神经生长因子治疗可启动APP/PS1转基因小鼠神经细胞中的Wnt/β-catenin信号转导途径，降低小鼠脑组织中的糖原合酶激酶3β的表达水平和活性，促进β-连环蛋白的活化，从而保护小鼠神经细胞的破坏。使用鼠神经生长因子处理后持续癫痫发作幼鼠模型体内海马区的凋亡细胞数量比未处理的幼鼠模型下降，且经鼠神经生长因子处理后幼鼠模型的Caspase-9和Caspase-3表达水平比未处理的幼鼠模型的更低，注射用鼠神经生长因子能抑制机体中传导通路凋亡启动因子Caspase-9的表达，阻碍Caspase-3蛋白酶的活化，从而抑制神经元的凋亡反应[16]。还有一项基础研究发现，采用低浓度神经生长因子处理后癫痫大鼠模型的空间学习记忆能力会明显改善，大鼠模型体内脑组织中的突触后蛋白PSD95以及磷酸化的海马转录因子CREB的表达水平明显增加，空间学习记忆试验中大鼠在目标象限的停留时长更久，也说明神经生长因子对癫痫疾病患者神经功能的正向调控作用[17]。另外，研究结果显示，C组患儿治疗的成本-效果比明显优于A、B组患儿的成本-效果比(P<0.05)，可见应用注射用鼠神经生长因子治疗方案治疗难治性癫痫患儿的成本-效果比同传统药物治疗相比更低，虽然结合注射用鼠神经生长因子后患儿的每日用药治疗成本有所提高，但是患儿的疗效相应提高，治疗的时长缩短，因此从长期考虑采用注射用鼠神经生长因子治疗方案可有效地节省患儿治疗费用，减轻家庭经济负担，具有较高的经济价值。

综上所述，应用注射用鼠神经生长因子治疗方案可有效地增强难治性癫痫患儿的临床疗效，缓解患儿的癫痫发作等症状，降低难治性癫痫临床治疗的成本-效果比，具有较高的经济价值。