替格瑞洛联合PCI治疗急性ST段抬高型心肌梗死有效性和安全性的Meta分析

段秋艳，徐 萍

急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)发生机制是在损伤的内皮细胞和暴露的斑块成分基础上发生了以纤维蛋白为主的血栓形成，导致冠状动脉持续、完全闭塞。目前最有效的治疗方法是经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)，但PCI过程中易造成内皮损伤加重，激活细胞内成分，加剧血液的高凝状态，最终导致血栓形成。因此，抗血小板治疗显得尤为重要。目前临床上应用较多的抗血小板药物是氯吡格雷，但近年来研究发现由于基因多态性出现氯吡格雷抵抗现象，严重影响抗血小板效果。替格瑞洛是一种新型P2Y12受体拮抗剂，于2012年在我国上市，大型随机临床试验证实STEMI病人使用P2Y12抑制剂的疗效和安全性[1]。2017年欧洲心脏病协会(ESC)制定的STEMI指南指出：直接PCI术前使用强效P2Y12受体抑制剂替格瑞洛治疗12个月，当替格瑞洛不能获得或存在禁忌证时使用氯吡格雷。但临床医生由于经验不足，对替格瑞洛的出血风险和不良反应存有疑惑，临床应用相对较少。为了帮助临床医生更准确地选择抗血小板药，对替格瑞洛联合PCI治疗STEMI的效果进行Meta分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 通过计算机检索 PubMed、万方、维普、中国学术期刊全文数据库(中国知网)。全面检索公开发表的替格瑞洛和氯吡格雷联合PCI治疗STEMI病人的随机对照试验，检索语种为中文、英文。中文检索词为：“替格瑞洛”“氯吡格雷”“急性ST段抬高型心肌梗死”“经皮冠状动脉介入/PCI”“疗效”。英文检索词为“ticagrelor”“clopidogrel”“ST-segment elevation myocardial infarction/STEMI”“percutaneous coronary intervention/PCI”“clinical efficacy”。检索时间设置为建库至2018年8月。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①纳入的文献可以提供完整的数据资料；②观察组和对照组分别采用替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板治疗，余治疗相同；③研究类型均为随机对照试验；④观察指标：两组治疗1个月心脏彩超[左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)]、主要心血管不良事件(MACE)、血小板计数及出血、呼吸困难并发症的发生情况。

1.2.2 排除标准 ①动物试验及综述类研究；②非随机对照试验；③对照组除应用氯吡格雷治疗外，还给予其他治疗方法；④以非中、英文发表的文献；⑤重复发表及数据不详细的文献。

1.3 资料提取与质量评价

1.3.1 资料提取 由两名评价员独立评价和提取资料，设计表格记录纳入文献的基本资料，包括第一作者、发表年份、地区、研究设计方法、样本量、随访时间、病人的基本特征、干预措施及结局等。如遇意见不统一，进一步讨论解决。

1.3.2 质量评价 采用 Cochrane协作网推荐的评价方法。①选择偏倚：是否完全随机；是否分配隐藏。②实施偏倚：除比较措施外，两组研究对象采取的措施是否一样；对病人、研究者和结局评价者是否采用盲法。③测量偏倚：两组是否采用相同的测量方法。④随访偏倚：退出和失访是否完全描述；结果数据的完整性。⑤报告偏移：是否选择性报告研究结果。⑥其他偏移。

1.4 统计学处理 采用RevMan5.3软件进行分析，计数资料采用相对危险度(risk ratio，RR)及95%置信区间(confidence interval，CI)分析；计量资料采用加权均方差(weighted mean difference，WMD)及95%CI分析；各研究间异质性采用I2检验，如果P<0.1，I2>50%，则认为各研究间异质性较大，应用随机效应模型分析，否则采用固定效应模型分析。采用漏斗图法评价纳入研究的发表偏倚情况。

2 结 果

2.1 文献筛选流程 共检索出286篇文献，通过阅读搜索出文献的摘要、全文，最终纳入13篇[2-14]中文文献，包括1 736例病人，其中观察组875例，对照组861例。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本资料 纳入的13篇文献中，3篇报道了术后1个月LVEDD及LVEF，12篇报道了术后1个月MACE事件，4篇报道了术后1个月血小板计数和呼吸困难情况，7篇报道了术后1个月出血情况。纳入研究的基本资料详见表1。

表1 纳入研究的基本资料

2.3 文献质量评价 按照Cocharane 风险偏倚评价工具，对纳入的13篇文献进行评价，偏倚风险比例见图2，偏倚评估见图3。

图2 偏倚风险比例

图3 纳入研究的偏倚风险评估

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心脏彩超LVEDD及LVEF 分别有3项研究报道了PCI术后1个月两组病人LVEDD及LVEF，两项指标各研究间无统计学异质性[LVEDD(P=0.26，I2=26%)，LVEF(P=0.22，I2=34%)]，采用固定效应模型分析，两组间术后1个月LVEDD[WMD=-4.20，95%CI(-5.51，-2.90)，P<0.000 01]及 LVEF[WMD=4.33，95%CI(2.98，5.68)，P<0.000 01]比较差异均有统计学意义。详见图4、图5。

图4 两组术后1个月LVEDD比较的森林图

图5 两组术后1个月LVEF比较的森林图

2.4.2 MACE 12项研究报道了术后1个月MACE发生率，各研究间无统计学异质性(P=0.24，I2=20%)，采用固定效应模型分析，两组间MACE发生率比较差异有统计学意义[RR=0.53，95%CI(0.39，0.72)，P<0.000 1]。详见图6。

图6 两组术后1个月MACE事件比较的森林图

2.4.3 血小板计数 4项研究报道了术后1个月血小板计数情况，各研究间无统计学异质性(P=0.13，I2=47%)，应用固定效应模型分析，两组间血小板计数比较差异有统计学意义[WMD=33.06，95%CI(29.90，36.22)，P<0.000 01]。详见图7。

2.4.4 出血发生情况 7项研究报道了术后1个月出血的发生情况，各研究间无统计学异质性(P=0.98，I2=0%)，应用固定效应模型分析，两组间出血事件发生率比较差异无统计学意义[RR=1.34，95%CI(0.82，2.19)，P=0.24]。详见图8。

图8 两组术后1个月出血事件发生率比较的森林图

2.4.5 呼吸困难发生情况 入选的5项研究报道了术后1个月呼吸困难的发生情况，各研究间无统计学异质性(P=0.35，I2=10%)，应用固定效应模型分析，两组间呼吸困难发生率比较差异无统计学意义[RR=1.60，95%CI(0.83，3.12)，P=0.16]。详见图9。

图9 两组术后1个月呼吸困难发生率比较的森林图

2.4.6 发表偏倚评估 分别以MACE、出血以及呼吸困难发生率为观察指标，绘制漏斗图，结果显示倒漏斗图基本对称。采用Stata软件中Egger法检测提示MACE发生率P>|t|，指标为0.919(>0.05)，提示不存在明显的发表偏倚；出血发生率P>|t|，指标为0.315(>0.05)，提示不存在明显的发表偏倚；呼吸困难发生率P>|t|，指标为0.447(>0.05)提示不存在明显的发表偏倚。

3 讨 论

STEMI发病突然，且发病率和病死率逐年增加，预后较差，严重影响人们的生活质量[15]。PCI术后强化抗血小板、改善内皮细胞功能有助于减少血栓栓塞和无复流现象，改善病人预后。氯吡格雷为第一代P2Y12受体抑制剂，但它需要在体内转化成活性物质才能发挥抗血小板作用，因此起效时间延长；另外其与P2Y12受体不可逆结合，血小板功能恢复依赖于新生成的血小板，可能增加临床出血事件。替格瑞洛作为一种新型活性抗血小板药物，通过P2Y12受体和腺苷摄取途径抑制血小板，不需要代谢激活，大约30 min起效，其与P2Y12受体可逆结合不影响血小板功能，与氯吡格雷相比，显示出更快速和更一致的血小板抑制作用[16]。Steg等[17]的研究也表明，替格瑞洛较氯吡格雷可减少心肌再梗死及总死亡、明确的支架内血栓形成等次要终点事件的发生。当前关于替格瑞洛的研究大都是国外研究，我国医生仍担心替格瑞洛的安全性问题。因此，本研究将替格瑞洛对STEMI病人的临床疗效进行系统评价，为临床医师使用替格瑞洛抗血小板治疗提供循证依据。根据Meta分析结果，替格瑞洛联合PCI治疗STEMI病人，可以提高LVEF，减少LVEDD，从而增加心肌灌注而改善心功能；MACE发生率较氯吡格雷降低。Hibbert等[18]的研究也表明在接受PCI治疗的病人中，替格瑞洛在减少心血管事件方面优于氯吡格雷。安全性方面，应用替格瑞洛时血小板计数并未减少；出血及呼吸困难发生率两组比较差异均无统计学意义。Tang等[19-20]的研究表明替格瑞洛与氯吡格雷相比，可减少缺血事件，降低MACE发生率和心血管死亡率；替格瑞洛还减少对GPⅡb/Ⅲa抑制剂的需求，主要出血事件没有明显增加，风险/受益比对STEMI病人特别有利。Velders等[21]的研究显示，在接受直接PCI治疗的STEMI病人亚组中，替格瑞洛与氯吡格雷相比是安全的，疗效结果与整体PLATO试验一致。

本次Meta分析显示，替格瑞洛联合PCI治疗STEMI病人，有利于心功能恢复，减少心脏不良事件，安全性较好。当然本次Meta分析尚有以下不足之处：检索数据库的范围不够全面，纳入的文献数量有限，样本量小，一定程度上影响了结论的说服力。因此，仍需要大样本随机对照研究进一步论证。