奥扎格雷钠联合银杏达莫治疗急性脑梗死有效性和安全性的Meta分析

魏博南，陶娌娜，张 杰，张永凯

急性缺血性脑卒中又称急性脑梗死，是最常见的脑梗死类型，致残率、死亡率高，且发病率有持续上升趋势，严重危害人类的身体健康[1]。急性脑梗死约占全部脑卒中的70%，我国急性脑梗死每年的致残率和死亡率为33.4%～44.6%，且具有性别差异[2]。急性脑梗死应以早期诊断、早期治疗、早期康复和早期预防为处理原则[3]。有时单一药物治疗的效果差强人意。因此，经常需要多种药物联合应用，以提高临床疗效。奥扎格雷钠和银杏达莫作为治疗急性脑梗死的药物常联合应用。奥扎格雷钠是一种高效的血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂，具有抗血小板凝集、扩张脑血管并改善脑组织急性缺血期循环障碍的作用；银杏达莫是银杏叶提取物和双嘧达莫的复方制剂[4]，具有改善水肿、扩张动脉血管、降低血液黏稠度、抑制血小板和红细胞高聚集性的作用。本研究采用Meta分析方法对奥扎格雷钠联合银杏达莫治疗急性脑梗死的有效性及安全性进行系统评价，为临床治疗急性脑梗死提供可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 试验设计为随机对照试验(RCT)，无论是否采用盲法或分配隐藏均可纳入；研究对象皆被确诊为急性脑梗死。干预措施：试验组采用奥扎格雷钠+银杏达莫+常规治疗，对照组采用奥扎格雷钠+常规治疗或银杏达莫+常规治疗，两组在给药剂量、用药疗程方面均不做限制。

1.1.2 排除标准 重复发表文献；文献数据资料不完整；研究期间发生严重的出血、昏迷、感染等及再发脑梗死；非随机、无对照的临床研究；综述。

1.2 文献检索 检索万方知识服务平台、中国科技期刊全文数据库(VIP)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、MedLine、PubMed、Web of Science、EMbase和Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)。检索时间从各数据库建库之日至2018年5月发表的所有奥扎格雷钠联合银杏达莫治疗急性脑梗死的随机对照试验。文种仅限中文、英文。中文检索词包括银杏达莫、奥扎格雷钠、急性脑梗死、脑梗塞、脑卒中、卒中、缺血性脑卒中、临床试验、临床研究等。英文检索词包括Ginkgo Damo、Yinxingdamo、Ozagrel sodium、acute cerebral infarction、cerebral infarction、clinical trials、clinical research等。检索词与逻辑运算符按照不同数据库要求灵活改变。

1.3 研究筛选与资料提取 由两名研究者独立筛选文献并按照统一制定的表格分别按对照组的不同和不同给药频次提取数据，然后对数据进行交叉核对，出现意见无法统一时则与第三方讨论来解决。

1.4 文献质量评价 由两名研究者按Cochrane系统手册对纳入研究的方法学进行质量评价。评价标准包括：①随机序列的产生；②分配隐藏；③对参与者和研究者施盲；④对结局评价者施盲；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报告结果；⑦其他偏倚来源。根据文献描述判断偏倚风险。在评价过程中，如出现分歧，通过讨论来解决。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比(OR)表示，效应量及其95%置信区间(confidence interval，CI)，计量资料采用均方差(MD)及其95%CI为疗效分析统计量。当P>0.1，I2<50%时，表明各研究间的异质性较小，选择固定效应模型(fixed effects models)进行Meta分析；反之，当P≤0.1，I2≥50%时，表明各研究间存在较大异质性，对其可能产生异质性的因素进行亚组分析和敏感性分析，若仍然存在较大异质性则采用随机效应模型(random effects models)进行分析。发表偏倚采用漏斗图分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索出194篇文献，通过筛选后共纳入17项[5-21]随机对照试验，共1 865例病人。纳入的17项研究全部采取平行对照试验设计，试验地区涉及全国12个省。其中有12项研究[5-12，15-16，18-19]明确提到脑梗死病人的诊断符合1995年第四届全国脑血管病学术会议制定的《急性脑血管病分类及诊断要点》，3项研究[17，20-21]仅提及符合脑血管病诊断标准，未提及具体的标准，但经头颅CT和(或)磁共振成像(MRI)确诊，另外2项研究[13-14]仅提及急性脑梗死病人，未描述其具体确诊方法。所有纳入研究中两组病人年龄、性别、治疗前神经功能损伤评分、病情等基线特征均衡，具有可比性。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征(见表1)

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的方法学质量评价 纳入研究均采用随机方法进行分组，其中仅有1项研究[8]提到分配方法为双盲法随机分配；其他均未提到具体的随机方法、盲法实施。根据Cochrane偏倚风险评估方法对其进行质量评价，大部分评价结果均为不确定性风险，总体文献质量为中等偏倚风险，其结果应用RevMan5.3版软件作图。详见图2。

图2 纳入文献风险偏倚评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 神经功能缺损评分比较 共有13项研究[6-10，12-13，15-19，21]报道了神经功能缺损评分，由于各研究间对照组所用药品不同及给药频次不一致，会导致异质性的产生，所以仅对相同对照组及相同给药频次的研究进行分析，以治疗后的神经功能缺损评分改善程度进行评价。7项研究[6-10，12-13]以银杏达莫注射液为对照组，结果显示各研究之间无异质性(P=0.51，I2=0%)，合并效应量结果为：MD=-4.98，95%CI(-5.58，-4.39)，P<0.000 01，表明试验组神经功能缺损评分改善程度较对照组明显。2项研究[15，21]以奥扎格雷钠注射液每日1次给药为对照组，结果显示各研究之间无异质性(P=0.71，I2=0%)，合并效应量结果为：MD=-13.10，95%CI(-15.26，-10.95)，P<0.000 01，表明试验组神经功能缺损评分改善程度较奥扎格雷钠每日1次给药的对照组明显。4项研究[16-19]以奥扎格雷钠注射液每日2次给药为对照组，结果显示各研究之间无异质性(P=0.64，I2=0%)，合并效应量结果为：MD=-4.54，95%CI(-5.60，-3.48)，P<0.000 01，表明试验组神经功能缺损评分改善程度较单用奥扎格雷钠每日2次给药的对照组明显。3个亚组之间异质性检验显示各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=80%)，合并效应量结果为：MD=-5.33，95%CI(-5.83，-4.82)，P<0.000 01，表明试验组神经功能缺损评分明显优于对照组。详见图3。

图3 两组神经功能缺损评分比较的森林图

2.4.2 临床总有效率比较 17项研究均进行了临床疗效的评定，根据对照组所用药物的不同，分为2个亚组。10项研究[5-14]以银杏达莫注射液为对照组，异质性检验结果显示各研究之间无异质性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效应模型，疗效合并效应量结果为：OR=3.83，95%CI(2.68，5.46)，P<0.00 001。7项研究[15-21]以奥扎格雷钠注射液为对照组，各研究之间无异质性(P=0.54，I2=0%)，合并效应量结果为：OR=4.16，95%CI(2.53，6.84)，P<0.000 01。2个亚组之间异质性检验结果显示各研究之间无异质性(P=0.95，I2=0%)，合并效应量结果为：OR=3.94，95%CI(2.95，5.26)，P<0.000 01，表明试验组总有效率高于对照组。详见图4。

2.4.3 不良反应发生情况 有10项研究[5-7，9-11，14，16，19-20]报道了不良反应，其中8项研究报道无不良反应的发生，2项研究[7，19]报道了用药后产生不良反应的例数及类型，其中1项研究[19]报道试验组2例出现轻微的头晕，试验组和对照组各有1例出现恶心症状，给予相应治疗后病人很快好转。两组肝、肾功能检查及血、尿、便常规检查均未见异常。另一项研究[7]报道试验组有2例出现皮下轻度出血，停药后很快消失。试验组和对照组各死亡1例，均是由于病人年龄较大、脑干梗死出现肺部感染而导致死亡。

2.4.4 血小板聚集率比较 17篇文献中有3篇[8，10，18]提及奥扎格雷钠联合银杏达莫注射液对血小板聚集率的影响。异质性检验结果显示纳入研究间异质性较小(P=0.35，I2=6%)，采用固定效应模型，合并效应量结果为：MD=-11.11，95%CI(-13.73，-8.49)，P<0.000 01，表明试验组血小板聚集率改善优于较对照组。详见图5。

图5 两组血小板聚集率比较的森林图

2.5 纳入文献的敏感性分析

2.5.1 剔除低质量文献后的Meta分析 由于纳入的所有研究都是中等质量文献，对所有纳入文献进行逐个剔除的方式进行敏感性分析，分别得出新的合并效应量值均未发生明显变化，表明所纳入研究的单篇文献对合并效应量的影响较小，研究所得结果稳定。

2.5.2 剔除总样本量小于80的文献后的Meta分析 4项研究[5，8，11，15]的总样本量小于80，样本量过小，可能引起显著的偏倚。因此剔除4篇文献后再进行分析并观察结果，剔除文献前后数据比较差异无统计学意义(P>0.05)，且前后结论一致。详见表2。

表2 剔除总样本量小于80的文献后的Meta分析结果

2.6 纳入文献偏倚分析 对报道主要评价指标神经功能缺损评分和临床总有效率的文献分别绘制倒漏斗图，漏斗图分析显示大部分分布较匀称，但还有少部分分布欠对称，可能与纳入的研究数量有限和没有纳入未发表的文献有关，因此，尚不能完全排除存在发表偏倚的可能性。而其中奥扎格雷钠每日1次给药的文献仅有2篇，数量过少存在明显偏倚。详见图6、图7。

图6 神经功能缺损评分发表偏倚的倒漏斗图

图7 临床总有效率发表偏倚的倒漏斗图

3 讨 论

奥扎格雷钠是一种血小板聚集抑制剂，为TXA2合成酶特异性抑制剂，其主要是通过阻碍前列环素H2(PGH2)生成TXA2而发挥药理作用，促使PGH2转向内皮细胞，用以合成前列环素I2(PGI2)，从而发挥抑制血小板聚集的作用，并可以使已经聚集的血小板解聚，促进血栓的分解，进而发挥阻止血栓形成和溶解血栓的作用，有利于改善急性脑梗死病人脑血流灌注、循环障碍及代谢异常，达到治疗脑梗死、防止梗死面积扩大的目的[22]。

银杏达莫注射液的有效药理成分包括双嘧达莫和银杏提取物。国内外研究显示其血浆半衰期较高，可促进病人神经功能恢复，缩小梗死面积，促进脑组织功能恢复，抑制血小板聚集[23-24]。

急性脑梗死是临床上一种常见病，其发病机制极为复杂，高血压、冠心病、糖尿病、肥胖等均可能诱发脑梗死。奥扎格雷钠和银杏达莫以不同的作用机制对急性脑梗死病人均有较好的治疗作用，中西药结合可使两者优势互补。本研究结果显示试验组治疗总有效率高于对照组。奥扎格雷钠联合银杏达莫治疗急性脑梗死可有效降低病人的神经功能损伤评分，改善神经功能缺损情况，阻止病情发展，明显降低血小板聚集率，不良反应发生率低且较轻微。由此可见，奥扎格雷钠联合银杏达莫注射液治疗急性脑梗死的有效性和安全性均较好。

本次系统评价的局限性：多数文献的样本量较小，导致研究结果可能偏倚。多数文献未报道随机方法、是否盲法及方法隐藏情况，这些均可导致试验的选择性偏倚。以上均导致文献质量一般，提示国内临床研究报道方法学方面质量有待提高。另外，由于本研究检索文种限定为中文、英文，且文献质量良莠不齐，未检索到英文文献，所有研究均为国内研究。可能存在一定的发表偏倚，还需要今后开展多中心、大样本、高质量的随机对照双盲试验，对奥扎格雷钠联合银杏达莫注射液治疗急性脑梗死的临床疗效和安全性做进一步的研究。