2型糖尿病病人脑白质高信号与情景记忆的相关性研究

张晓璐 张扬 马光阳 张权

随着人口老龄化及生活方式的改变，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）的发病率逐年增高[1]。T2DM可造成不同程度的认知功能障碍，其中情景记忆是最易受累且出现最早的认知功能改变[2]。脑白质高信号（white matter hyperintensity,WMH）是指在MR液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上脑深部或脑室旁白质内的多发点片状或弥漫性高信号病灶，与正常老化过程中认知功能下降有关[3]。少量研究显示T2DM病人的WMH与信息处理速度和执行能力等认知功能表现有关[4]，但目前未见针对T2DM病人WMH与情景记忆之间关系的研究，因此本文探讨T2DM病人WMH与情景记忆之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性收集2017年6月—2018年10月期间天津医科大学总医院收治的T2DM病人132例，病程1~26年，其中男56例，女76例，年龄41~76岁，平均（58.5±7.0）岁。T2DM病人的诊断符合2014年美国糖尿病学会（American Diabetes Association,ADA）糖尿病诊疗指南[5]。排除标准：①其他代谢性疾病，如甲状腺功能亢进或减低、代谢综合征等；②脑外伤病史及脑血管疾病；③严重精神性疾病，如精神分裂、抑郁症等；④其他影响认知功能的疾病，如痴呆及痴呆家族史等；⑤MR扫描禁忌证；⑥饮酒或药物滥用史；⑦存在干扰认知功能检查的疾病，如听力或视力功能下降、语言交流障碍等；⑧伴有糖尿病肾病、视网膜病变等并发症。同期招募无糖尿病对照120例，其中男43例，女77例，年龄40~74岁，平均（57.4±7.3）岁。 对照组各指标均不符合T2DM组诊断标准。所有受试者均为右利手，均进行了MRI检查且其影像质量符合诊断要求。本研究经天津医科大学总医院医学伦理委员会批准，并获得所有研究对象的书面知情同意。

1.2 影像学检查 采用GE Discovery MR750 3.0 T MR扫描设备，8通道相控阵头正交线圈。采集3DT1WI及T2-FLAIR序列的影像，参数如下：矢状面3DT1WI，TR=8.2 ms，TE=3.2 ms，翻转时间（TI）=450 ms，翻转角（FA）=12°，FOV=256 mm×256 mm，矩阵=256×256，层厚=1 mm，无间隔，层数188。横断面T2-FLAIR，TR=8 400 ms，TE=151.2 ms，TI=2 100 ms，FA=111°，矩阵=256×224，层厚=3 mm，无间隔，层数48。使用海绵垫固定头部以避免扫描过程中受试者头部运动而产生伪影。

1.3 WMH评估 2名有3年以上脑MRI诊断经验医师对影像进行独立评分，评分结果一致则为最终结果；若评分存在分歧，则由两人共同商议后确定。将WMH分为脑室旁白质高信号（periventricular white matter hyperintensity,pvWMH）和深部白质高信号（deep white matter hyperintensity,dWMH）。pvWMH与侧脑室相连，距离侧脑室壁1 cm范围以内的WMH；dWMH为皮质下区及距离侧脑室壁1 cm以上的WMH。根据WMH数量及病灶最大径，采用改良的Scheltens半定量评分方法[6]对T2-FLAIR像上的pvWMH及dWMH进行评分（图1），评分＞0认为存在脑白质病变，评分越高则提示脑白质病变越重。①pvWMH评分（0-6分）：额叶侧脑室前角、侧脑室体部及顶叶侧脑室后角高信号评分均为0-2分。其中，无病变（0 分）；病变范围＜5 mm（1 分）；病变范围为 6~10 mm（2 分）。 ②dWMH 评分（0-24 分）：额叶、顶叶、枕叶、颞叶高信号评分均为0-6分。其中，无病变（0 分）；病变≤3 mm，数量≤5（1 分）；病变≤3 mm，数量≥6（2分）；病变为 4~10 mm，数量≤5（3分）；病变为 4~10 mm，数量≥6（4分）；病变≥11 mm，数量≥1（5 分）；病变融合（6 分）[6]。

1.4 临床信息、实验室检查及情景记忆测评 所有受试者均于MR扫描当天抽取空腹静脉血，检测空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c） 和总胆固醇（total cholesterol,TC）。记录所有受试者的收缩压（systemic blood pressure，SBP）、 舒张压 （diastolic blood pressure，DBP）、体质量指数（body mass index,BMI）。接受MRI检查当天，在安静的环境下，由经过神经心理学专业人士培训的研究人员对受试者进行情景记忆测试并记录相关结果，包括：①采用Rey听觉词语学习测试 （Rey auditory verbal learning test,RAVLT）评估词语情景记忆，包括即刻回忆（RAVLT-immediate recall,RAVLT-IR）（0—75分） 和延迟回忆（RAVLT-delay recall,RAVLT-DR）（0—15 分）。由主试根据固定次序读出15个词语，然后受试者进行自由回忆并记录词语数。重复5次，20 min后，受试者直接进行回忆，回忆的词语数代表该项评分，其中即刻回忆评分为前5次回忆词语个数总和，延迟回忆评分为最后一次回忆词语个数。受试者回忆词语数越多，评分越高，则代表听觉情景记忆能力越强。②利用Rey-Osterrieth复杂图形（Rey-Osterrieth complex figure,ROCF）评估视空间情景记忆，包括即刻回忆（ROCF-immediate recall,ROCFIR）和延迟回忆（ROCF-delay recall,ROCF-DR）。受试者根据标准模板进行临摹，随后受试者描绘出所记忆的图形。25 min后，再次描绘出图形。最后将图形分成18个单位，每个单位可得0-2分，主试根据图形的形态、位置、比例进行评分，最高分为36分。受试者评分越高，代表视觉情景记忆能力越强。

图1 Scheltens评分。A图为0分，无WMH的对照组；B图为pvWMH 1分，侧脑室前角旁可见帽状高信号，病变<5 mm；C图为pvWMH 2分，侧脑室前角旁可见帽状高信号，病变6~10 mm；D图为dWMH 1分，皮质下深部白质区内可见点状高信号，病变范围≤3 mm，数量≤5；E图为dWMH 3分，皮质下深部白质区内可见斑片状高信号影，病变范围4~10 mm，数量≤5；F图为dWMH 5分，皮质下深部白质区内可见片状高信号影，病变范围≥11 mm，数量≥1；G-H图为dWMH 6分，皮质下深部白质内可见大片状融合高信号影。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，2组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位距）[M（P25，P75）]表示，2组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验进行2组间比较。采用Kappa检验分析2名医师WMH评分的一致性。对于不符合正态分布的指标进行正态性转换，然后采用偏相关分析，并将受试者年龄、性别、教育年限以及T2DM病人病程作为协变量，检测T2DM病人的WMH评分与情景记忆表现之间的相关性。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学信息、实验室检查、情景记忆及影像学检查的组间比较 与对照组相比较，T2DM组的 FBG和 HbA1c增高 （P<0.001）， 而 T2DM 组RAVLT-IR、RAVLT-DR、ROCF-IR 和 ROCF-DR 评分均降低（P<0.05），其余参数比较，其差异均无统计学意义（P>0.05）。详见表1。本研究中2名医师的WMH评分具有较高的一致性（P＜0.05），见表2。

2.2 WMH与情景记忆的相关性分析 T2DM组dWMH评分与ROCF-DR评分呈负相关（r=-0.204，P=0.021）（图2）。T2DM组pvWMH评分与情景记忆表现均无相关性（均P>0.05），详见表3。

3 讨论

WMH是继发于脑血管病的一种缺血性表现，往往对应神经元轴突丧失、脱髓鞘等病理改变，与认知功能障碍密切相关。改良Scheltens评分量表是一种评估WMH的视觉评分量表，与其他WMH视觉评分量表相比较，该量表可以准确评估WMH的严重程度，与WMH体积具有良好的相关性[7]，且具有很好的区分度。因此，本研究采用改良Scheltens评分量表评估T2DM病人的脑白质病变，并对其与情景记忆表现间的关系进行研究。结果显示，T2DM组的RAVLT及ROCF评分均明显低于对照组，即情景记忆能力下降。虽然T2DM组与对照组间WMH的发生率及评分差异均无统计学意义，但T2DM组的dWMH评分与ROCF-DR呈显著负相关，即深部脑白质病变程度越重的病人，其情景记忆能力越差。

表1 2组人口统计学、实验室检查、情景记忆和WMH的比较

表2 2名评分者采用改良Scheltens量表评分的一致性分析

表3 T2DM组WMH评分与情景记忆评分的相关性分析

图2 T2DM组dWMH评分与ROCF-DR评分的相关性

本研究结果显示，T2DM组的RAVLT及ROCF评分显著降低，这表明T2DM病人存在情景记忆功能下降，情景记忆功能下降是T2DM病人出现较早的重要认知功能改变[8]，可能与T2DM病人代谢紊乱、内皮功能障碍，进而引发神经血管解偶联及神经活性改变有关[9-10]。Zheng等[11]的纵向研究发现T2DM病人的情景记忆能力较对照组及糖尿病前期病人均显著下降。Sadanand等[8]的Meta分析结果表明，与对照组相比，T2DM病人记忆、信息处理速度、执行能力等降低，其中以情景记忆最为显著。本研究结果与以往文献报道一致，即T2DM病人情景记忆表现显著低于对照组，进一步证实情景记忆功能受损是T2DM病人的主要临床表现之一。

本研究中T2DM组与健康对照组的WMH发生率及评分间的差异均无统计学意义。首先，动脉硬化、血管淀粉样变和血脑屏障破坏所引起的小血管病变是WMH发生的主要病理生理机制[4,12]。Havenon等[13]认为T2DM是WMH的风险因素。T2DM可损伤血管内皮细胞，导致大中动脉及微小血管硬化，长期的高血糖状态化狭窄，诱导慢性低灌注状态，导致脑白质病变[14-15]，但关于T2DM与WMH严重程度之间的关系报道并不一致。部分研究表明，T2DM组WMH体积较对照组明显增大，认为T2DM与WMH的严重程度有关[16]。而vanHarten等[17]研究发现T2DM主要与脑萎缩和腔隙性梗死的发生率存在关联，与WMH的发生率及严重程度并无明显相关性。此外，Tamura等[18]认为伴有糖尿病视网膜病、低血糖发作的糖尿病病人WMH较对照组更严重。但本研究中，T2DM病人没有冠心病、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、严重低血糖等并发症，可能是2组间WMH的发生率及严重程度无显著差异的原因之一。其次，T2DM病人长期HbA1c过高及代谢控制不良与WMH严重程度有关[19-20]，而本组T2DM病人血糖、HbA1c等指标控制相对较好，也可能是2组间WMH无明显差异的原因。

本研究还发现，T2DM组dWMH评分与ROCFDR评分呈负相关。在复杂图形的编码过程中，左侧前额叶皮质和内侧颞叶的活动度增加；此外，顶叶皮质也参与了空间记忆的编码和提取过程，视觉信号传入前额叶皮质后通过额顶叶的神经通路对信息进行表征[21]。而脑白质由神经纤维聚集而成，对不同脑区之间的信号传导及神经轴功能完整性具有重要作用[22]。Dunet等[23]研究发现，左侧前额叶WMH体积与情景记忆呈显著负相关。由于dWMH主要发生在额叶和顶叶，这些病灶可能导致皮质间连接网络的破坏，如额顶叶白质纤维环路以及白质内神经递质传导通路的损害[24]，进而造成信息的编码和提取过程受损，最终导致视空间情景记忆能力的下降，且脑白质病变程度越重，视空间情景记忆能力越差。本研究中T2DM组pvWMH评分与情景记忆指标无显著相关性。这可能是由于dWMH与pvWMH的发生部位不同有关，pvWMH位于脑室旁，主要与室管膜细胞破坏和血脑屏障受损后引发的炎症反应有关[25-26]。而dWMH处于额顶叶重要的白质纤维通路上，因此其与情景记忆功能下降之间的关系可能更密切，但这一结果尚需进一步深入研究证实。在人脑老化过程中有多种因素可以影响WMH的发生和发展，如脑血管因素、神经炎性改变等，而T2DM也许只是影响WMH发生发展的因素之一，这可能是本研究中T2DM组dWMH评分与ROCF-DR评分相关程度较弱的原因。

本研究尚存在一些局限性：①由于中老年人的高血压发病率较高，而本研究未将高血压病人排除，但对2组高血压病人的比例和严重程度进行统计学分析，其间的差异无统计学意义，因而对结果影响较小，在今后研究中可致力于去除此因素可能存在的潜在影响。②本研究采用改良Scheltens评分量表视觉评估WMH严重程度，今后研究可结合半自动或全自动定量方法评估WMH的体积，从而完善结果。③本研究是横断面研究，无法检测T2DM病人的WMH及情景记忆的动态改变，在今后的研究中需要纵向评估T2DM病人WMH变化对情景记忆的影响。综上所述，T2DM病人的情景记忆功能下降，且T2DM病人dWMH的严重程度与视空间情景记忆表现相关。本研究结果提示，针对WMH与情景记忆之间的关系进行深入研究，有助于理解T2DM病人情景记忆能力下降的神经机制。