初发甲状腺功能异常患者血清甲状腺激素与Cr、Cys C的相关性

张 科，童书韬，张德太

（华中科技大学同济医学院附属协和医院检验科，湖北 武汉 430022）

胱抑素C（cystatin C，Cys C）是人半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族成员之一，其水平不受身高、年龄、饮食、肌肉含量、肿瘤和炎症的影响，是一种比肌酐（creatinine，Cr）更好的反映肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）的指标，在儿童、老年人和肌肉量减少的患者中更有优势。但甲状腺功能紊乱和大剂量的糖皮质激素治疗等病理因素会引起Cys C水平的变化[1]。甲状腺功能异常患者，特别是原发性甲状腺功能减退（简称甲减）患者慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发病率很高[2]。原发性甲减患者Cr水平明显升高，GFR下降，但用左旋甲状腺素替代治疗后，Cr和GFR会恢复正常，说明甲状腺功能异常会影响肾功能，而甲状腺激素正常后，肾功能也趋于正常[3-4]。甲状腺功能异常不仅对血清Cr有影响，还会影响血清Cys C水平。目前，甲状腺功能相关研究选取的研究对象大多为临床患者，一般采取了干预措施，患者病程较长，或以男性患者为主[5-6]。本研究拟探讨未经治疗的初诊甲状腺功能异常患者的甲状腺功能对Cr和Cys C水平的影响。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2017年7月—2018年4月华中科技大学同济医学院附属协和医院体检者638名，根据有无甲状腺功能异常进行分组。（1）亚临床甲状腺功能减退（简称亚临床甲减组）。108例，其中男42例、女66例，年龄（47.2±13.1）岁，促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）>4.94 mIU/L，游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）及游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）均正常。（2）甲减组。59例，其中男25例、女34例，年龄（49.8±10.3）岁，TSH>4.94 mIU/L，FT3<3.7 pmol/L或FT4<11.2 pmol/L。（3）亚临床甲状腺功能亢进（简称亚临床甲亢）组。102例，其中男45例、女57例，年龄（48.1±11.6）岁，TSH<0.35 mIU/L，FT3及FT4均正常。（4）甲状腺功能亢进（简称甲亢）组。99例，其中男42例、女57例，年龄（45.5±11.3）岁，TSH<0.35 mIU/L，FT3>3.7 pmol/L或FT4>11.2 pmol/L。（5）正常对照组。270名，其中男109名、女161名，年龄（46.5±10.8）岁，甲状腺激素均正常，甲状腺B超检查无异常。各组间年龄和性别差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：肝功能及血压均正常。排除标准：有甲状腺疾病史，如之前诊断为甲亢或甲减、甲状腺癌、甲状腺囊肿或结节、现在或以前接受过甲状腺激素替代治疗或甲状腺手术等，有系统性红斑狼疮史、糖尿病史及既往肾脏功能异常，目前正在接受糖皮质激素治疗等。

1.3 方法

采集所有对象早晨空腹静脉血3 mL，1 760×g离心10 min分离血清。采用ARCHITECT i4000全自动化学发光免疫分析仪（美国雅培公司）及配套试剂（化学发光法）检测TSH、FT3及FT4水平。Cys C试剂（胶乳增强免疫比浊法）购自北京利德曼公司，Cr试剂（酶法）购自日本第一化学株式会社，检测仪器为AU5831全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件和GraphPad Prism 5软件进行统计分析。正态分布数据以±s表示，2组间比较采用独立样本t检验。非正态分布数据以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用非参数两独立样本Mann-WhitneyU检验。采用Spearman相关分析评估各项目间的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清Cr和Cys C水平的比较

甲亢组血清Cr水平及亚临床甲减组、甲减组血清Cys C水平均低于正常对照组（P<0.01、P<0.05、P<0.01），甲亢组血清Cys C水平高于正常对照组（P<0.01）。见表1。

表1 各组血清Cr和Cys C水平比较

2.2 Cr、Cys C与甲状腺激素的相关性分析

Spearman相关分析结果显示，Cr与FT3、FT4呈负相关（r值分别为-0.082、-0.119，P<0.05），与TSH呈正相关（r=0.202，P<0.01）。Cys C与FT3、FT4呈正相关（r值分别为0.281、0.197，P<0.01），与TSH呈负相关（r=-0.214，P<0.01）。见图1。

图1 Cr、Cys C与甲状腺激素的相关性分析

3 讨论

甲状腺功能紊乱与肾功能、Cr和Cys C的变化密切相关。原发性甲减会导致GFR降低，而GFR降低很可能会导致肾血流量减少。另外，甲减还会导致Cr水平升高，用甲状腺素（thyroxine，T4）替代治疗后Cr水平会下降。Cys C在原发性甲减患者中的变化则与Cr相反。在原发性甲亢中，Cr水平降低，Cys C水平升高[7-8]。本研究以体检人群中发现的初发甲状腺功能异常患者为研究对象，未采取临床干预措施，病程相对较短，因此能排除治疗等因素的影响，更能体现甲状腺激素与Cr和Cys C的关系。

本研究结果显示，虽然仅甲亢组血清Cr水平与正常对照组差异有统计学意义（P<0.05），但从亚临床甲减组到甲减组，Cr水平呈逐渐升高趋势，Cys C水平呈逐渐降低趋势；从亚临床甲亢组到甲亢组，Cr水平呈逐渐降低趋势，Cys C水平呈逐渐升高趋势。相关性分析结果显示，Cr与FT3、FT4呈负相关（r值分别为-0.082、-0.119，P<0.05），与TSH呈正相关（r=0.202，P<0.01）。甲亢患者Cr水平降低的原因为：甲亢是一种高代谢性疾病，基础代谢率增加，负氮平衡，体质量下降，体内肌肉含量下降，而Cr是肌肉磷酸肌酸的代谢产物，因此甲亢患者的血Cr水平下降[9]。甲减患者Cr水平升高的原因主要是Cr清除减少和肌肉释放Cr增多[9]。

本研究结果显示，甲亢患者血清Cys C水平高于正常对照者（P<0.01），甲减患者血清Cys C水平低于正常对照者（P<0.01），Cys C与FT3、FT4呈正相关（r值分别为0.281、0.197，P<0.01），与TSH呈负相关（r=-0.214，P<0.01）。甲状腺激素影响Cys C水平的机制尚不清楚。SCHMID等[10]的研究结果显示，三碘甲状腺原氨酸（3，5，3'-triiodothyronine，T3）或可直接增加Cys C的细胞分泌量。KOTAJIMA等[11]的研究结果显示，转化生长因子-β1（transforming growth factor-beta 1，TGF-β1）有增强T3刺激Cys C水平升高的作用，同时还会直接增加有核细胞分泌Cys C的量。Cys C水平除与有核细胞分泌有关外，还与肾功能有关。甲状腺功能紊乱患者，特别是甲减患者，更易患慢性肾病[12]，肾功能受损会使GFR下降，进而导致血清Cys C水平升高。本研究结果显示，亚临床甲减组和甲减组血清Cys C水平降低。甲减时T3和T4水平降低会导致Cys C的分泌量减少，而甲减所致的肾功能损伤会升高血清Cys C水平。因此，亚临床甲减组和甲减组Cys C水平降低可能是由T3、T4水平降低引起的Cys C分泌量减少强于肾功能损伤引起的Cys C水平升高导致的，也有可能是甲状腺功能紊乱初发患者病程较短，肾功能受损较轻所致。除了甲状腺功能会影响Cys C水平外，大剂量的糖皮质激素也会使Cys C水平升高[13]。

总之，甲状腺功能对血清Cys C与Cr的影响是不一致的，特别是甲亢患者，其体质量下降，血清Cr水平降低，血清Cys C水平升高，从而导致基于Cr或Cys C计算出的GFR结果出现差异，使临床对患者的肾小球滤过功能作出错误的判断。因此，对于甲状腺功能紊乱患者，特别是甲亢患者，临床应清楚甲状腺激素对血清Cys C和Cr水平的影响，以便对患者的肾小球滤过功能作出正确判断。