甲氧明的不同给药方式对新生儿酸碱平衡和产妇血流动力学的影响

肖晗冰 郭小玮 刘天雨 王敏 钮 铮 齐敦益

腰硬联合麻醉具有诸多优点，如起效快、肌松效果满意、镇痛效果好、局部麻醉药用量少等，是如今产科麻醉的主要方式。麻醉后全身血管阻力显著下降，产妇术中低血压发生率增高(最高80%)[1]。甲氧明是一种温和的α1受体激动剂，主要收缩冠脉以外的其他外周血管，升高血压后反射性的减慢心率，有心肌保护作用，是防治椎管内麻醉后低血压的一线药物，但是针对药物的不同给药方式的研究报道尚少。本研究通过比较预先肌内注射和静脉持续泵注甲氧明对腰硬联合麻醉后产妇血流动力学和新生儿酸碱平衡的影响，为产科腰硬联合麻醉后低血压防治提供参考。

资料与方法

1.一般资料：本研究在中国临床试验注册中心注册成功(注册号：ChiCTR1900021881)，并且得到了笔者医院医学伦理学委员会的批准(XYFY2019-KL058-01)，所有产妇术前均签署知情同意书，自愿参与本研究。(1)入选标准：ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄18～40岁，身高150～180cm，BMI<35kg/m2，2019年1～6月于笔者医院行择期剖宫产的健康、足月、单胎妊娠产妇。(2)排除标准：①急诊剖宫产的产妇；②有其他系统疾病如呼吸、循环、血液、内分泌、肝脏及肾脏系统疾病的产妇；③合并妊娠高血压综合征、妊娠期糖尿病、前置胎盘、胎盘早剥等妊娠期并发症的产妇；④有椎管内麻醉禁忌证的产妇。(3)剔除标准：①珠网膜下腔阻滞麻醉(以下简称腰麻)失败改全身麻醉或者腰麻效果不佳者；②术中脐带血采集失败者；③术中失血量>1000ml者；④术中发现羊水污染者。

2．分组及干预：采用数字表法将参与研究的产妇按照1∶1的比例分为泵注组(P组)和肌注组(M组)，各产妇依次入组。肌注组(M组)在麻醉前15min肌内注射甲氧明0.1mg/kg，泵注组(P组)在麻醉穿刺成功、脑脊液流出后即刻静脉注射甲氧明1mg，之后持续以3μg/(kg·min)的速度维持。

3．麻醉方法：术前访视时记录产妇的年龄、身高、体重、孕周，术前禁食8h，禁饮2h，所有产妇术前没有使用其他药物。产妇入手术室后，建立外周静脉，监测无创血压(BP)、心率(HR)、脉搏氧饱和度(SpO2)，接鼻导管吸氧，氧流量设为5L/min。平静5min后，取3次BP、HR的平均值作为基线值(即T0时的BP和HR)，3次测量时间间隔2min，且3次测量值与均值的差异不超过10%。产妇摆好体位，皮肤消毒，铺巾，选L3～L4椎间隙进行穿刺，穿刺成功，脑脊液流出后缓慢注射0.5%的等比重布比卡因7.5～10.5mg。然后退出腰麻针，于硬膜外腔头向置管3～5cm，固定导管。操作完成后，产妇立即改为左倾15度体位，10min后用乙醇棉球测试并记录麻醉平面。在注射布比卡因的同时，10～15min内快速滴注复方电解质10ml/kg。麻醉完成后无创血压设置为1次/分，胎儿娩出后改为2次/分。胎儿娩出后，行1min、5min 的Apgar评分，分别抽取1ml脐动脉(UA)和脐静脉(UV)血，行血气分析。静脉给予产妇多拉司琼12.5mg，地佐辛5mg。术中若产妇低血压(SBP下降>20%基线值或SBP<90mmHg)，则静脉注射2mg甲氧明，泵注组若高血压(SBP上升>20%基线值)则停止泵注，待血压处于基线值的100%±20%之内时重新开始泵注。低血压和心动过缓同时出现时, 则静脉注射麻黄碱6mg。心率<60次/分定义为心动过缓，心率<50次/分时则静脉注射阿托品0.5mg。

5．样本量计算：根据预实验结果，肌注组低血压的发生率为55%,假设泵注组能把低血压的发生率降低到20%，优效性单侧检验，取α=0.025，β=0.2，1-β=0.8，组数为两组，计算得到需要54例，脱落率为20%，计算出样本量为68例，本研究计划纳入80例产妇。

结 果

1．一般资料的比较：本研究共有80例产妇入组，其中12例因符合剔除标准予以剔除，最终有68例产妇纳入统计分析，其中M组34例，P组34例。两组产妇的年龄、身高、体重、BMI、孕期比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。两组产妇术中的输液量、出血量、尿量、阻滞平面、蛛网膜下腔给药至胎儿娩出时间、切子宫至胎儿娩出时间、手术时长、新生儿体重比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表1 两组产妇术前基线数据的比较

表2 两组产妇术中基线数据的比较

2.血压、心率的比较：与T0时比较，M组产妇T2～T10时SBP下降(P<0.05)，T5～T9时HR下降(P<0.05)；P组患者T2～T4时SBP下降(P<0.05)，T3～T10时HR下降(P<0.05)。两组间SBP比较，T6～T9时P组产妇SBP高于M组(P<0.05)；两组间HR比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

表3 两组产妇不同时间点收缩压和心率的比较

3．脐动静脉血气分析结果及Apgar评分的比较：两组新生儿脐动静脉血气分析指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组新生儿1min及5min Apgar评分均>7分，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表4。

表4 两组新生儿脐动静脉血气分析及Apgar评分的比较

4.术中不良反应发生率及补救药物使用情况的比较：M组产妇术中低血压、恶心的发生率高于P组(P<0.05)，M组补救使用甲氧明的次数高于P组(P<0.05)，两组中补救使用麻黄碱和阿托品的产妇均较少，两组产妇高血压、心动过缓、呕吐的比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表5。

表5 两组产妇术中不良反应发生率及补救药物的比较[n(%)]

讨 论

椎管内麻醉是剖宫产首选的麻醉方式，低血压是其主要的不良反应之一。轻度低血压会导致产妇胸闷、头晕、恶心、呕吐，严重时甚至呼吸困难、心脏骤停。低血压会导致子宫胎盘灌注减少，从而导致新生儿呼吸窘迫、酸中毒、中枢神经系统损伤甚至窒息。因此，及时处理产妇的血流动力学波动很关键[2]。目前对于剖宫产术中发生低血压的防治措施很多，其中通过麻醉前或麻醉的同时快速滴注胶体液或晶体液，产妇左倾15°，产妇下肢加压来防治低血压的作用很有限，血管升压药的使用被认为是最重要、最有效的措施[3]。

有证据表明无论在健康择期手术产妇中，还是在伴有胎儿窘迫的急诊产妇中，使用去氧肾上腺素优于麻黄碱[4]。因为麻黄碱较易通过胎盘，使胎儿酸中毒的风险增加，并且产妇恶心、呕吐的发生率较高[5]。去甲肾上腺素与去氧肾上腺素比较，可以维持较高水平的HR，并且心排出量更高，但是关于去甲肾上腺素的安全性、有效性、最佳剂量的研究较少[6]。目前的一线用药仍是α1受体激动剂，代表药物有去氧肾上腺素和甲氧明。

甲氧明是一种高选择性α1受体激动剂，主要作用于α1A受体和α1B受体，不作用于冠状动脉(主要是α1D受体)，从而升高血压，使冠脉血流量增加、心肌氧供增加。血压升高后心率反射性的减慢、心肌氧耗下降。由于甲氧明较去氧肾上腺素温和，给药后血压升高和心率减慢的幅度较小[7,8]。

目前临床上针对低血压的处理措施一般是麻醉医生看到监护仪上产妇的血压值偏低后，再给予升压药，这种补救性给药方式有明显的滞后性。研究表明，麻醉前预防性使用升压药物优于低血压发生后补救使用升压药物[9]。预防性用药可以选择静脉注射、肌内注射、持续泵注这3种方式。其中腰麻后即刻静脉注射甲氧明这种方式可明显升高血压，但维持时间较短，且容易引起一过性的心动过缓[9]。那么静脉持续泵注甲氧明的方式是否优于预先肌内注射甲氧明？

研究结果显示，椎管内麻醉后P组SBP始终高于M组，其中T6～T9时差异有统计学意义，M组产妇低血压的发生率及补救使用甲氧明的次数高于P组，因此P组相较于M组的血流动力学更加稳定。P组产妇恶心、呕吐的发生率低于M组，可能原因是P组产妇的血流动力学更稳定。两组产妇的血压在麻醉后低于基线值，说明给定剂量的药物不会使血压异常升高，相对安全。研究中发现心动过缓和高血压大多发生在补救静脉注射甲氧明之后，且大多为一过性，只有1例产妇因为严重的心动过缓需要使用阿托品。肌内注射甲氧明后，药物缓慢间接吸收入血，15～20min起效，升压作用可持续1.0～1.5h，因此在一定程度上可以防治低血压，有研究表明预先肌内注射去氧肾上腺素优于预先静脉注射及补救静脉注射去氧肾上腺素[10]。静脉持续泵注甲氧明来防治椎管内麻醉后低血压则是一种更好的方法，药物直接入血，血药浓度稳定，停药后药物很快代谢。

产妇属于特殊人群，不仅要关注药物对母体的影响，更重要的是这种药物以及它的不同给药方式会对胎儿造成怎样的影响，因此本试验研究了两种给药方式对新生儿酸碱平衡的影响。美国妇产科学会和儿科学会认为脐带血血气分析是诊断新生儿窒息的重要指标之一[11]。赵宏等[12]研究认为脐带血血气分析反映的是断脐前胎儿体内的酸碱平衡状态，而 Apgar评分是评价新生儿娩出后呼吸、循环、生理反射和肌张力等临床状况的指标。既往研究表明，产妇出现严重低血压或低血压持续时间过长(>2min)、反复低血压(>5次)、切子宫至胎儿娩出时间过长(超过7～10min新生儿会出现轻度抑制)、胎儿宫内窘迫、妊高症、胎盘早剥等情况下，新生儿酸中毒和低Apgar评分发生率较高[13]。本研究纳入健康产妇，胎儿及胎盘功能均正常，子宫切开至胎儿娩出时间在正常范围内，两组产妇均在胎儿娩出前及时纠正低血压，母体低血压的时间较短、程度较轻，对脐动静脉血气值影响较小，因此新生儿1min、5min的Apgar评分及脐动静脉血气分析的差异无统计学意义。

有研究表明，中等速度甲氧明3μg/(kg·min)恒速泵注，患者的血流动力学较稳定,对心排出量和心指数影响小,同时心动过缓发生率低,是较为理想的输注速度[14]。因此本研究中泵注组的输注速率是3μg/(kg·min)。有研究显示，预先肌内注射甲氧明0.1mg/kg并加以适当的胶体扩容治疗，可有效地防治术中的低血压，并可以降低由低血压引起的恶心、呕吐的发生率,也有研究表明肌内注射甲氧明3mg同样能起到预防低血压的效果[15，16]。考虑到产妇的体重差异较大以及预实验的结果，最终肌内注射的剂量选择0.1mg/kg。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究没有检测两组产妇的血液中甲氧明的血药浓度，因此无法解释是否由于血药浓度差异导致了这种结果。其次，由于条件和伦理所限，没有使用有创血流动力学监测仪精确监测产妇的实时血压、心排出量、每搏排出量、外周血管阻力的改变。最后，本研究是小样本、单中心研究，未来需要开展大样本、多中心研究来验证结果。

综上所述，与预先肌内注射甲氧明比较，静脉持续泵注甲氧明可明显降低产妇低血压的发生率，减少补救注射次数，且产妇恶心的发生率更低。两种给药方式对胎儿都比较安全。静脉泵注甲氧明的效果更优，临床中可根据具体情况选择合适的给药方式。