非狭窄性斑块在不明原因栓塞性脑卒中的作用

晏玉凤 李 爽 宋小燕 王国栋 王乔树

脑卒中(stroke)是一种急性起病并伴有神经功能缺损的脑血管疾病，主要包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中两大类，其中前者占80%。目前急性缺血性脑卒中急性期之后的治疗的关键在于明确病因之后积极进行二级预防。根据急性缺血性脑卒中TOAST(trial of org in acute stroke treatment)分型，其中约1/3患者属于不明原因型(隐源性)脑卒中，尤其是青年脑卒中患者，对于此类人群目前尚无有效的预防及治疗措施。2014年国际隐源性/不明原因栓塞性脑卒中工作组首次定义不明原因栓塞性脑卒中(embolic stroke of undetermined source,ESUS),即排除心源性栓子来源及颅内外责任血管狭窄>50%的非腔隙性缺血性脑卒中[1]。颈动脉斑块作为脑栓塞的一个来源，根据TOAST分型，动脉粥样硬化血管的狭窄程度的测量作为定义高危颈动脉粥样硬化疾病的主要标准，非狭窄性动脉粥样硬化斑块在缺血性脑卒中的重要性通常被忽视。既往研究通过颈动脉超声造影发现在ESUS患者中，较大的非狭窄型动脉粥样硬化斑块在梗死灶同侧比对侧更常见，提示非狭窄性斑块在ESUS发病中的重要意义，但该研究没有进一步分析非狭窄性斑块的形态特征来研究非狭窄性斑块在ESUS发病原因中的作用[2～5]。

高分辨磁共振成像(high resolution magnetic resonance imaging, HRMRI)是近年来新发展的影像学技术，能够直接清晰地显示颈部及颅内动脉血管管壁形态及斑块特征，在评估斑块稳定性及脑卒中病因分类中起重要作用[6,7]。目前尚缺乏运用HRMRI观察非狭窄性动脉粥样硬化斑块在ESUS中作用的研究。因此，本研究运用HRMRI技术分析非狭窄性动脉粥样硬化斑块形态及斑块稳定性，探讨非狭窄性斑块在ESUS发病机制中的作用，为明确ESUS病因机制及二级预防提供参考依据。

对象与方法

1.研究对象：本研究回顾性分析了2018年1月1日～12月31日在上海市第一人民医院神经内科住院诊治并完成相关检查的初发急性缺血性脑卒中患者。入选标准：①发病7天内就诊并在发病2周内完成头颅磁共振及头颅血管高分辨率磁共振检查；②住院期间完成诊断ESUS的必需检查项目，包括头颅CT或MRI、12导联心电图(ECG)、经胸壁或经食道超声心动图、≥24h的心脏节律动态监测(Holter)、供应缺血区域的颅内外动脉血管成像(脑血管造影、MRA/CTA、颈部血管彩超和经颅多普勒超声)。排除标准：①非初发缺血性脑卒中；②出血性脑卒中；③未完成诊断ESUS必需检查；④患有其他严重系统性疾病者：如肿瘤、感染性疾病、严重贫血，肝脏、肾脏功能不全等。本研究已获上海市第一人民医院医学伦理学委员会批准。

2.ESUS患者诊断标准及流程：根据2014年国际隐源性/不明原因栓塞性脑卒中工作组提出的ESUS诊断流程包括[1]：(1)首先通过头颅CT或MRI检查确诊缺血性脑卒中，并根据梗死区域排除腔隙性脑卒中(腔隙性脑卒中是指皮质下的小梗死或深穿支动脉供血区域的梗死灶，最大直径<2.0cm)。(2)然后排除高位风险的心源性脑栓塞：通过12导联心电图及24h动态心电图排除阵发性或永久性心房颤动、经胸壁或经食管超声心动图排除可能导致心内血栓来源的心脏疾病如心室内血栓形成、心脏肿瘤、二尖瓣狭窄、风湿性心脏病、心肌炎等。(3)通过脑血管造影、MRA/CTA、颈部血管彩超和经颅多普勒超声排除>50%的动脉粥样硬化性狭窄。(4)排除一些少见并有确定病因的缺血性脑卒中如偏头痛相关脑卒中、动脉炎、动脉夹层、血管痉挛等，详见图1。

3.检测方法：收集所有入组患者影像学资料及基础信息。本研究使用3.0THRMRI平扫及增强系统，收集T1加权像(T1WI)，T2加权像(T2WI)，T1压脂序列以及增强序列图像，然后使用Osirix软件对图像序列进行3D重组，用Vessel MASS软件进行图像分析。取颅内血管最狭窄处及邻近正常参考平面的高分辨率图像，责任斑块定义为梗死区域责任血管内的斑块，非责任斑块定义为无症状侧血管内斑块。手动描绘血管官腔内外壁轮廓(图2A)，分别测量最狭窄处及参考平面的官腔面积(lumen area, LA)、血管面积(vascular area, VA)，计算管壁面积(wall area, WA)=血管面积-管腔面积；血管狭窄率(stenosis ratio,SR，%)=(1-狭窄处管腔面积/相邻参考处管腔面积)×100%；斑块面积(plaque area,PA)=狭窄处管壁面积-参考处管壁面积；斑块负荷(plaque burden,PB)=斑块面积/血管面积；血管重构指数(remodeling index，RI)=狭窄处血管面积/参考平面血管面积，RI>1.05为正向重构，RI<0.95为负向重构；斑块内高信号,以同序列眼外肌信号为参考,高于同序列眼外肌肉信号为高信号,反之为无高信号(图2B)。以上测量均由两位具有丰富经验的神经影像医生在对患者信息双盲情况下完成，对于存在异议的图像共同商讨后决定。

结 果

1.患者基线数据:本研究共入组59例完成HRMRI检查的前循环ESUS患者，患者平均年龄为63.21±10.85岁，入院时平均NIHSS评分为4.13±3.47分，其中男性患者37例(63.83%)；19例(32.20%)患者有吸烟史；17例(28.82%)患者有饮酒史。此外在患者既往病史中，有高血压病史患者36例(61.02%)；有糖尿病史的患者20例(33.90%)，既往有血脂异常的患者48例(81.36%)，既往有冠心病发作史的患者3例(5.08%)，由此发现ESUS患者的危险因素前3位分别是血脂异常、男性、高血压。另外，在本研究入组的59例ESUS患者的双侧前循环血管中发现非狭窄性动脉粥样硬化斑块共84处，其中43处(51.19%)位于责任病灶侧血管内为责任斑块，41处(48.81%)位于责任病灶对侧血管内为非责任斑块。

2.斑块负荷分析:在59例ESUS患者颅内血管中发现责任斑块43处，占72.88%，非责任斑块41处，占69.49%。与非责任斑块比较，责任斑块面积更大(0.73±0.13mm2vs 0.04±0.02mm2，P=0.000)，斑块负荷也更大(0.27±0.13PB vs 0.21±0.10PB，P=0.019)，差异有统计学意义,详见表1。

表1 责任斑块与非责任斑块负荷比较

3.血管及斑块形态分析:责任血管的狭窄率平均值为43%，属于轻度狭窄，与病灶对侧血管比较，狭窄程度稍严重(43%±24% vs 39%±24%，P=0.436)，但差异无统计学意义。与非责任血管比较，责任血管出现正向重构的比例更高(65.12% vs 41.46%，P=0.030)，差异有统计学意义(P<0.05)。在ESUS患者中，责任斑块内高信号出现的比例比非责任斑块组更高，分别为69.77%和46.34%(P<0.05),详见表2。

表2 血管及斑块形态分析

讨 论

目前关于ESUS的二级预防措施有两项大型临床前瞻性随机对照研究，分别是针对利伐沙班的NAVIGATE ESUS研究和针对达比加群的RE-SPECT ESUS研究，两项研究结果均表明抗凝药物的二级预防作用并未优于阿司匹林[8,9]。该阴性结果引发众多研究者对ESUS定义提出质疑，认为ESUS中栓子来源存在异质性，并提出ESUS栓子来源的两个亚组，一种是来源于亚临床心房颤动、心房性心脏病、未识别的心肌梗死、卵圆孔未闭及肿瘤，该亚组可能对抗凝药物有效，另外一种是可能对抗凝药物无效的栓子来源如非狭窄性动脉粥样硬化斑块及非动脉粥样硬化型血管炎[10～14]。因此，本研究应用HRMRI分析非狭窄性斑块稳定性来明确其在ESUS中的作用具有重要意义。

本研究发现，在59例ESUS患者的双侧血管中，位于病灶同侧责任血管中的责任斑块有43处，占72.88%，而在梗死灶对侧血管中发现非责任斑块41处，占69.49%，这表明非狭窄性斑块在ESUS患者中具有较高的发生率，这与先前研究结果一致[15,16]。血脂异常及高血压已被证实是动脉粥样硬化斑块形成及导致斑块不稳定的危险因素。有研究表明，过高的低密度脂蛋白可通过氧化应激促进动脉粥样硬化斑块的发生、发展，低密度脂蛋白浓度每升高1mmol/L，患不稳定性斑块的风险将增加46%[17]。本研究结果显示，ESUS发生的危险因素前3位分别是血脂异常、男性、高血压，提示不稳定性的非狭窄动脉粥样硬化斑块可能是导致ESUS发病的重要原因。

既往多项研究结果显示，相对于血管内膜中层厚度及血管狭窄程度，斑块负荷大小与斑块不稳定性密切相关，更具有预测心血管事件发生的价值，并且是缺血性脑卒中再发的独立相关因子[18～20]。研究证实，动脉粥样硬化斑块不稳定性的发生主要与较大的脂质核心、薄纤维帽的破裂、斑块内出血及新血管生成等因素密切相关。脂质核心体积越大，则会增加整体斑块负荷，使斑块不稳定性增加，斑块更容易发生破裂，产生动脉-动脉栓塞型栓子，导致急性缺血性脑卒中[21]。本研究结果显示，相对于非病灶侧的非责任斑块，病灶侧的责任斑块中，斑块面积及斑块负荷更大，提示责任斑块的不稳定性较非责任斑块明显增大，因此笔者推测不稳定的动脉粥样硬化斑块很有可能成为ESUS患者发病的重要原因和栓子来源(表1)。

血管重构是血管发生狭窄后的一种代偿机制，动脉粥样硬化斑块的形成会导致血管狭窄，为代偿血液供应，血管壁出现向外扩张性生长，称为正向重构，血管官腔狭窄程度较轻；当血管壁向管腔内增厚，引起血管官腔明显狭窄时，称为负向重构。根据临床研究结果显示，正向重构多见于后循环椎基底动脉，前循环系统血管则以负向重构多见，并且相对于负向重构，正向重构与斑块易损性相关，更容易导致急性缺血性脑卒中发生[21，22]。但在本研究结果中发现，前循环系统的ESUS患者的责任血管中，发生正向重构的血管比例明显高于发生负向重构及中间重构的血管比例，进一步说明了ESUS患者责任血管中的非狭窄性斑块具有不稳定性，可能是ESUS患者发病的重要原因(表2)。

另外本研究结果还显示，相对于非责任斑块，责任斑块中高信号斑块比例显著升高(表2，图2B)。先前研究证明，斑块内高信号是斑块内出血的标志，而斑块内出血提示高风险斑块，与动脉-动脉栓塞性脑卒中的发生独立相关[23～25]。并且还有研究指出，表面不规则的动脉粥样硬化斑块更容易发生斑块脱落，生成栓子，促进动脉-动脉栓塞性脑卒中发生，但在本研究结果中发现，责任斑块组中表面不规则斑块较非责任斑块多，但差异无统计学意义(表2，图2C)[26]。

但本研究仍存在不足之处，本研究样本量较小，可能是责任斑块与非责任斑块在斑块表面不规则方面比较，差异无统计学意义的主要原因。另外本研究属于回顾性分析研究，应进一步开展大型前瞻性研究进一步证实非狭窄性动脉粥样硬化斑块斑块在ESUS发病机制中的作用。

综上所述，结合本研究结果显示ESUS患者中责任斑块具有不稳定性斑块多项特征如斑块面积及斑块负荷大、正向重构比例高、斑块内高信号及斑块表面不规则，均提示非狭窄性动脉粥样硬化斑块可能是ESUS患者发病机制中重要的栓子来源。