LDL-C水平正常的绝经后女性单核细胞/HDL-C比值与冠状动脉病变和短期预后的关系*

王 莹， 吴少敏， 许少莹， 黄健强， 马贵洲， 蔡志雄

（汕头市中心医院 1心血管内科，2康复医学科，广东汕头515031）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）是炎症反应相关性疾病，炎症细胞、炎症介质和血脂代谢等因素参与动脉斑块形成、破裂、血栓形成［1］。绝经后女性冠心病发病率逐年上升，50 岁以后女性的冠心病发病率与男性几乎相等，男性占55%，女性占45%；65 岁后的女性冠心病发病率已超过男性［2-3］。绝经后女性冠心病患者预后较差，死亡率高，是冠心病的特殊人群［3-4］。在现行指南中，要求冠心病患者需要严格控制低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平，确实取得良好的效果，但在临床中我们观察到:虽然LDL-C 是冠心病的独立危险因素，但在绝经后女性冠心病患者中，存在不少LDL-C 水平正常却合并严重冠状动脉病变的病例。因此我们考虑会有其他因素参与了LDL-C 水平正常绝经后女性冠心病的发生和发展。炎症反应过程中的重要成员单核细胞［5］和血脂代谢过程中的另一个重要成员高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）［6］是否与 LDL-C 水平正常的绝经后女性冠状动脉的严重病变和短期预后有关，目前相关的研究甚少。单核细胞/HDL-C 比值（monocyte to HDL-C ratio，MHR）是指血浆单核细胞计数（109/L）与血清HDL-C水平（mmol/L）的比值。近来有研究指出，MHR 是炎症氧化应激的指标［7］和冠状动脉病变程度的独立预测因子［8-9］，与冠状动脉的病变严重程度［8］、慢血流［10］和无复流［11］密切相关。因此本研究将分析MHR 与LDL-C 水平正常的绝经后女性冠状动脉病变程度和短期预后的相关性。

材 料 和 方 法

1 一般资料

入组标准:2014 年 12 月～2017 年 12 月在汕头市中心医院接受冠状动脉造影术并被诊断为冠心病的180 例绝经后（自然停经时间≥1 年）女性患者，并且LDL-C≤130 mg/dL，未接受调脂药物治疗。排除标准:心脏瓣膜病，先天性心脏病，心肌病，心肌炎，心包炎，主动脉瘤，主动脉夹层，肺源性心脏病，川崎病；甲状腺功能异常、垂体功能异常及垂体病变，传染性疾病，炎症、活动性结核病，恶性肿瘤，血液系统疾病，自身免疫性疾病，严重肝功能异常，肝硬化，新发脑卒中、短暂性脑缺血发作；遗传疾病导致闭经，已接受子宫切除手术，已接受单侧或双侧卵巢切除术；需接受雌激素、孕酮、睾酮或糖皮质激素治疗。

病例分组:根据MHR 的水平分为3 组，切点是0.28 和 0.43。低 MHR 组:MHR＜0.28；中 MHR 组:0.28≤MHR≤0.43；高MHR 组:MHR＞0.43。本研究是回顾性研究，采集既往住院病历资料，难以获取患者知情同意，对患者诊断、治疗和预后均无干预措施，在保证不泄露患者个人隐私和不影响患者后续诊断治疗的前提下，本研究方案经汕头市中心医院伦理委员会批准知情同意豁免。

2 患者临床资料的采集

收集患者一般临床资料:年龄、绝经时间、血压、心率、病史、服用药物的时间及剂量、吸烟史、饮酒史、家族史等。采集患者的住院天数、全因死亡率、心血管疾病死亡率、室性心律失常发生率、缓慢型心律失常发生率、急性心源性肺水肿发生率、心源性休克发生率等数据。采集患者入院首次血单核细胞计数和HDL-C检查结果。采集患者住院期间心电图和超声心动图检查结果。

3 患者冠状动脉血管造影资料采集

采集患者住院病历和影像系统的冠状动脉造影检查结果，左冠状动脉投照4 个体位，右冠状动脉投照2 个体位，应用SYNTAX 积分系统［Calculator version 2.11:four-year outcomes 软件（http://www.syntaxscore.com）评分］对冠状动脉进行积分计算。SYNTAX 积分系统根据冠状动脉的优势型、病变数、每个病变累及的节段、完全闭塞、三叉病变、分叉病变、动脉开口病变、严重扭曲、病变长度＞20 mm、严重钙化、血栓和弥漫性病变/小血管病变节段数进行评分，分为:低危者＜22 分，中危者 23～32 分，高危者＞33分。

4 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，正态分布的定量资料以均数±标准差（mean±SD）表示，定性资料以频率表示，符合正态性分布和方差齐性者，多组间均数比较采用方差分析，组间均数两两比较采用LSD-t检验。不符合正态性分布和方差不齐者，多组间比较采用Kruskal-Wallis 检验，组间两两比较采用Bonferroni 法。采用Pearson 相关分析和校正年龄的相关分析来评估MHR 与SYNTAX 积分Ⅰ的相关性。多重线性回归分析（逐步法）的因变量为SYNTAX 积分I，自变量为年龄、MHR、糖化血红蛋白和血肌酐，建立回归模型，分析MHR 与LDL-C 水平正常的绝经后女性患者冠状动脉SYNTAX 积分I 的关系。采用多因素两分类logistic 回归分析评估LDL-C 水平正常的绝经后女性冠心病患者住院期间发生急性心源性肺水肿的独立危险因素。logistic 回归分析:因变量为急性心源性肺水肿（不发生:0；发生:1），纳入的协变量为年龄、高血压（无:0；有:1）、糖尿病（无:0；有:1）、MHR 和血肌酐。采用向前逐步回归模型构建logistic 回归模型。计算优势比（odds ratio，OR）和 95% 置信区间（confidence interval，CI）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 基本资料

入组的180 例绝经后女性冠心病患者中，低MHR 组54 例［年龄为（65.70±9.61）岁］，中MHR 组55 例［年龄为（67.85±8.01）岁］，高MHR 组71 例［年龄为（70.55±8.01）岁］，高 MHR 组的年龄高于低MHR 组（P=0.005）。高 MHR 组急性心肌梗死 42 例（59.2%），其中急性ST 段抬高型心肌梗死29 例（40.8%），发生率高于低MHR 组（12 例，22.2%）和中MHR 组（18 例，32.7%），差异有统计学意义（P=0.001）。高MHR 组的SYNTAX 积分Ⅰ（25.2±12.0）高于低 MHR 组（16.4±13.0）和中 MHR 组（18.8±10.6），差异有统计学意义（P=0.003）。3 组的高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史、LDL-C、血肌酐、空腹血糖和糖化血红蛋白A1c（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）差异均无统计学意义（P＞0.05）。高MHR 组左室射血分数（57.85%±13.21%）低 于 低 MHR 组（64.48%±9.59%）和 中 MHR 组（62.72%±8.99%），差异有统计学意义（P=0.006）。高MHR 组短轴缩短分数低于低MHR 组（P=0.007）。见表1。

高 MHR 组的住院天数（11.16±6.97）高于低MHR 组（6.46±3.73）和中 MHR 组（8.60±4.02），差异有统计学意义（P＜0.001）。高MHR 组住院 7 d 内急性心源性肺水肿发生率（16 例，22.5%）高于低MHR 组（2例，3.7%）和中MHR 组（2例，3.6%），差异有统计学意义（P＜0.001）。3 组的全因死亡率、心血管死亡率、室性心动过速/心室颤动发生率、窦性停搏发生率和心源性休克发生率的差异均无统计学显著性（P＞0.05）。见表2。

3 MHR与SYNTAX积分Ⅰ的相关和回归分析

MHR 与 SYNTAX 积分Ⅰ的 Pearson 相关系数r=0.196（P=0.008）；校正年龄后，MHR 与SYNTAX 积分Ⅰ的相关系数r=0.183（P=0.014），说明MHR 与SYNTAX 积分Ⅰ呈正相关关系。线性回归分析结果提示SYNTAX 积分Ⅰ受MHR 水平和年龄的影响（F=7.631，P=0.001），即冠状动脉病变严重程度与MHR和年龄相关。见表3。

4 LDL-C 水平正常的绝经后女性冠心病患者发生急性心源性肺水肿相关因素的logistic回归分析

多因素二分类logistic 回归分析显示，LDL-C 水平正常的绝经后女性冠心病患者发生急性心源性肺水肿的独立危险因素包括MHR（OR:7.910，95%CI:2.268～27.589，P=0.001）和 血 清 肌 酐（OR:1.017，95%CI:1.005～1.029，P=0.006）；回归方程:logit（P）=-5.426+2.068XMHR+0.017X肌酐（χ2=33.803，P＜0.001），见表4。

讨 论

本研究结果表明，在LDL-C 水平正常的绝经后女性冠心病患者中，高MHR 组的SYNTAX 积分Ⅰ高于低MHR 组和中MHR 组；相关分析提示MHR 与冠状动脉SYNTAX 积分Ⅰ呈正相关；线性回归分析提示MHR 是冠状动脉严重程度的独立预测因子；MHR 与LDL-C 水平正常的绝经后女性冠心病患者心功能密切相关，高MHR 组的左室射血分数低于低MHR 组和中 MHR 组；logistic 回归分析显示 MHR 是住院7 d内发生急性心源性肺水肿的独立预测因子。

表1 LDL-C水平正常的绝经后女性冠心病患者MHR各组基本临床资料、血液实验室检查结果和超声心动图检查结果Table 1.Clinical characteristics，laboratory parameters and echocardiographyic parameters of the postmenopausal women with coronary atherosclerotic heart diseases and normal LDL-C level in the three MHR groups

单核细胞起源于骨髓，成熟后进入外周血，停留数天后迁移到周围组织中，构成单核-巨噬细胞系统，参与机体的促炎、抗炎、促胶原沉积、促血管新生等不同作用，参与了冠状动脉粥样硬化病变的发生和发展的过程［11-12］。单核细胞计数升高与急性心肌梗死患者冠状动脉粥样斑块的进展密切相关［13］。血循环中单核细胞计数是急性心肌梗死的独立危险因素［14］。

HDL-C 是冠心病及其主要心血管事件的强相关因子，有促进胆固醇转运和调节炎症的作用［6］。在LDL-C 低于 60 mg/dL 的患者中，HDL-C 与冠状动脉风险呈负相关［15］。既往研究表明，绝经后女性血清HDL-C 水平和HDL-C/总胆固醇比值随着雌二醇的降低而降低［16］，冠心病的危险性进一步增加。HDL通过与巨噬细胞相互作用而转运胆固醇，并通过抑制CD11b 的活性影响单核细胞的促炎作用，还可以抑制 LDL-C 的氧化［6］。低 HDL-C 水平合并糖尿病是发生心力衰竭的风险［17］。

表2 LDL-C水平正常的绝经后女性冠心病患者MHR各组7 d短期临床预后的比较Table 2.Seven-day short-term outcome of the postmenopausal women with coronary atherosclerotic heart diseases and normal LDL-C level in the three MHR groups

表3 LDL-C水平正常的绝经后女性冠心病患者MHR与SYNTAX积分Ⅰ的回归模型参数估计结果Table 3.Parameter estimation of regression model for MHR and SYNTAX Score Ⅰin the postmenopausal women with coronary artery diseases and normal LDL-C level（n=180）

表4 LDL-C水平正常的绝经后女性冠心病患者住院7 d内发生急性心源性肺水肿的多因素两分类logistic回归分析模型Table 4.Multivariate logistic regression model for acute cardiogenic pulmonary edema within 7 d during admission in the postmenopausal women with coronary artery diseases and normal LDL-C level（n=180）

MHR 是一个与增强炎症和氧化应激相关的因子［7］。新近研究指出，MHR 可独立预测冠状动脉严重病变（SYNTAX 积分Ⅰ≥23 分）［8］，这一预测价值同样适用于绝经后女性冠心病患者［18］。MHR 与冠状动脉慢血流和急性心肌梗死冠状动脉介入手术后冠状动脉无复流均密切相关［7，10］。MHR 可独立预测稳定型冠心病和急性心肌梗死的住院死亡率、长期死亡率和主要心血管事件发生［19-20］。在本研究中，我们关注的重点是LDL-C 水平正常的绝经后女性冠心病患者这一特定人群，研究结果显示MHR 与冠状动脉SYNTAX 积分Ⅰ呈正相关，是冠状动脉严重程度的独立预测因子；同时MHR 是住院7 d 内发生急性心源性肺水肿的独立预测因子。冠心病是左心功能不全、充血性心力衰竭和急性心源性肺水肿的主要原因，冠心病的严重表现和长期预后与左心室功能有关。严重的冠状动脉病变可导致心力衰竭和急性心源性肺水肿。对左心室功能和急性心源性肺水肿的预测对预测冠心病预后有重要意义。此外，MHR 是一项容易获取的临床血液学检查数据，具有费用较低和检测手段较简便的特点。

综上所述，LDL-C 水平正常的绝经后女性冠心病患者的MHR 与冠状动脉SYNTAX 积分Ⅰ呈正相关，是冠状动脉严重程度的独立预测因子；同时MHR 是住院7 d 内发生急性心源性肺水肿的独立预测因子。