分层应变技术评价胸部肿瘤患者放疗后左心室心肌功能的价值

李 潜,周艳珂,刘春丽,朱好辉,袁建军

1)郑州大学附属肿瘤医院超声科 郑州 450008 2)郑州大学人民医院超声科 郑州 450003

胸部放疗是食管癌、肺癌、纵隔淋巴瘤以及乳腺癌等恶性肿瘤的主要治疗手段之一。有研究[1]发现，胸部放疗可能引起不同程度的心脏放射性损伤，Chen等[2]研究表明，放射性心脏损伤已成为胸部肿瘤患者非肿瘤死亡的首位原因，其他国内学者[3-4]也认为心脏损伤是胸部放疗最常见的并发症之一，会对放疗效果造成不利影响，需要进行早期识别和干预。本研究旨在探讨利用分层应变技术评价胸部肿瘤患者放疗后早期心肌功能改变的临床应用价值。

1 对象与方法

1.1研究对象收集2018年2月至2018年9月于郑州大学附属肿瘤医院住院并接受胸部放疗的各类恶性肿瘤患者。入选标准：所有患者均为首次接受胸部放疗，放射野累及心脏，放疗前及放疗过程中均未接受过辅助化疗，也未接受过任何其他对症治疗;放疗前患者均无器质性心脏病，根据美国纽约心脏病协会(NYHA)标准判定为心功能正常，且左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)≥0.55，符合放疗的适应证。排除标准：室壁节段性或整体运动异常、心律失常、心肌梗死、心肌酶升高、肌钙蛋白Ⅰ升高及有心包积液者。按以上标准共纳入45例，所有病例均经病理证实，其中肺癌15例、食管癌15例、乳腺癌10例、纵隔恶性肿瘤5例。45例中男27例，女18例，年龄20～62(45.2±7.6)岁。本研究经郑州大学附属肿瘤医院伦理委员会批准(伦理审查编号：2019272)，研究方案均取得患者和家属的知情同意。

1.2放疗使用瑞典斯德哥尔摩Elekta Synergy直线加速器、荷兰阿姆斯特丹Phillip 大孔径模型CT定位机及Phillip Pinnacle 适形调强治疗计划系统。所有患者均采用三维适形放疗或调强放疗技术，用6 MV-X射线直线加速器常规照射，每周照射5次，每次2 Gy，连续照射6周，总量60 Gy。

1.3超声检查使用GE Vivid7型彩色多普勒超声诊断仪，M5SC探头，GE Echo PAC 201超声工作站。患者在接受放疗前2天、放疗中(第3周末)和放疗后分别进行超声心动图检查。患者取左侧卧位，平静呼吸，连接胸前导联心电图，使用M5SC探头常规扫查心脏各个切面，通过二维及M型超声观察心脏形态结构、各房室大小、瓣膜活动以及左心室收缩情况，常规测量并记录左心室舒张末期内径(LVDd)、左心室收缩末期内径(LVDs)、室间隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPW)和LVEF，彩色多普勒和脉冲多普勒观测各瓣膜血流动力学情况。采集3个心动周期心尖两腔、三腔及四腔二维动态图像并存储。导出已存储的动态图像到GE Echo PAC 201工作站进行脱机分析。进入Q-analysis程序，选择2-D Strain，依次选取采集的心尖三腔心、四腔心、两腔心切面动态图像，勾画心内膜及左心室壁轮廓，动态观察追踪效果，调整勾画不满意的节段，在心尖三腔心追踪后确定主动脉关闭时间，依次完成后序切面分析后，系统将会自动提供左心室整体及17个节段的心肌应变参数：收缩期整体纵向峰值应变(global longitudinal peak strain, GLPS)及纵向应变离散度(peak strain dispersion,PSD)；然后点击菜单上Layer标签，系统自动将左心室壁分为外层、中层和内层，并提供3层心肌对应的心肌应变参数：心外膜层收缩期纵向峰值应变(longitudinal peak strain of epicardial,LPS-epi)、中层纵向收缩期峰值应变(longitudinal peak strain of midcardial, LPS-mid)、心内膜层纵向收缩期峰值应变(longitudinal peak strain of endocardial,LPS-endo)，见图1。

Epi：外膜层；Mid：中间层；Endo：内膜层

1.4统计学处理采用SPSS 22.0处理数据。应用重复测量数据的方差分析比较放疗前、中、后以上各指标的差异，放疗前后各指标的两两比较应用LSD-t检验。应用Pearson相关分析放疗期间GLPS、PSD与照射剂量的关系。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1放疗前、中、后常规超声心动图指标的比较放疗前、中、后患者LVDs、LVDd、IVST、LVPW及LVEF差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 放疗前、中、后常规超声心动图指标的比较

2.2放疗前、中、后GLPS及PSD的比较与放疗前比较，放疗中和放疗后患者LPS-epi、LPS-mid、LPS-endo及GLPS的绝对值减低，而PSD增加(P<0.05)；与放疗中比较，放疗后LPS-epi、LPS-mid、LPS-endo及GLPS的绝对值减低，而PSD增加(P<0.05)，见表2。

表2 放疗前、中、后心肌应变参数的比较

2.3GLPS、PSD与照射剂量的关系Pearson相关分析显示，GLPS与胸部照射剂量呈负相关(r=-0.989，P<0.001)，PSD与胸部照射剂量呈正相关(r=0.993，P<0.001)。

3 讨论

研究[5]显示，钴-60单次或分次照射均可引起心脏形态、功能及心肌酶活性等异常；此外,照射结束后，心包、心瓣膜、心肌、冠状动脉及传导系统仍可能持续受累，尤其是放疗可能导致细胞损伤引起心肌细胞空泡样改变，进一步则可能演变为不可逆的心肌病变，导致心肌细胞肌原纤维裂解丢失、胶原含量增加甚至出现心肌纤维化，即放疗后迟发性心脏损害，严重者可能发展为扩张型心肌病甚至充血性心衰，且一旦发生将进行性加重，目前尚无有效的治疗手段，当出现临床心力衰竭症状时再采取措施为时已晚。因此，早期发现、早期治疗胸部放疗导致的心脏损害尤为重要。

目前临床常用的心功能监测指标是LVEF；美国超声心动图学会(ASE)和欧洲心血管成像协会(EACVI)一致将心脏功能障碍定义为LVEF比正常参考值降低10%(LVEF≥0.55为正常参考值)[6]。但是普通M型超声心动图测量LVEF时因其声速斜穿过左心室腔，会导致测量内径过大或过小，存在测量不准确的缺点。特别是在疾病进展早期可能出现的是非全层的心肌局部受损，加之损伤心肌受到周围正常心肌的牵拉而产生被动的收缩或位移，使得局部受损心肌的异常活动改变被掩盖。因此，LVEF作为目前超声监测心功能的常用指标，敏感性相对比较低，不容易早期发现亚临床的心肌损伤。本研究发现：放疗前、中、后患者LVDs、LVDd、IVST、LVPW及LVEF差异均无统计学意义，表明常规二维超声心动图未能检出放疗后患者的异常心肌活动。而基于常规二维斑点追踪成像技术的分层应变技术将心肌从心外膜到心内膜分为3层，可以更准确地提供各层心肌的运动参数，对心动周期中心脏力学特征进行定量描述，从而灵敏地检测出不同室壁节段及不同层次心肌功能的差异性，可以更准确地对心肌功能状态进行评价[7-9]。有研究[10-11]表明，分层应变技术可以早期发现心肌收缩功能受损，并且通过动物实验[12]证实了分层应变技术可以检测出疾病早期左心室非全层的心肌受损，利用分层应变技术测量整体纵向应变用以评估心功能较LVEF更加敏感和可信。除此之外，分层应变技术在评价左心室局部和整体全层心肌功能时无角度依赖性，其准确性也优于其他传统超声方法[13-14]。而多个指南[15-18]也推荐GLPS可用于早期发现亚临床的心功能下降，当GLPS比基线值降低超过10%～15%时，即便LVEF仍处于正常水平，仍可认为患者发生了早期心肌损伤。本研究结果显示：与放疗前比较，放疗中及放疗后患者LPS-epi、LPS-mid、LPS-endo及GLPS绝对值均减低，这与以往的研究[19-20]结果一致，且放疗中及放疗后LPS-endo绝对值的变化最大，表明在放疗中心内膜层心肌的受损最为严重。即往研究[21]表明，当心肌受到一定剂量的照射后，几分钟之内就可能会发生内皮细胞的肿胀，进而出现氧化应激反应和细胞质内钙超载现象，从而诱发急性炎症，在数小时内就会释放出促纤维化的细胞因子，导致细胞增殖和变异，而且内皮细胞的损伤可以产生血栓导致微血管的闭塞。而心内膜层心肌的微血管分布数量最多，因此最容易受到影响。同时左心室纵向的心肌纤维主要分布在左心室游离壁的心内膜层，心肌在长轴上的力学改变也主要依赖于心内膜层心肌的运动，因此使得左心室整体纵向应变亦受损，而中层和心外膜层心肌分别是环向走行和斜行走行，这也可能是LPS-mid、LPS-epi绝对值变化较小的原因。

此外，利用二维斑点追踪成像技术还可以定量分析左心室心肌收缩同步性，利用该技术评价心肌同步性的定量分析指标有应变达峰时间和应变达峰时间标准差等，通过这些指标可以了解心肌收缩同步性的离散程度[22]。另有研究[23-24]显示PSD可以早期反映心肌收缩的同步性。本研究利用PSD来评价放疗后患者左心室收缩同步性，结果提示随着照射剂量的增加，PSD也增加，表明左心室心肌收缩同步性受损，推测可能原因是早期放射性心肌纤维化的启动以及微循环供血不足导致了心肌缺血，从而引起心肌收缩同步性受损。

本研究也存在一定的局限性：首先是研究的样本量较小，研究结果尚需扩大样本量进一步验证；其次是未对胸部肿瘤放疗患者左心室17节段的分层应变进行细化分析，将在今后的工作中进一步深入研究。

综上所述，LPS-endo、GLPS能够早期评价左心室心肌收缩功能的改变；PSD能够早期评价左心室心肌同步性的改变，有望为临床早期定量评价胸部肿瘤放疗患者左心室收缩功能和同步性受损提供一种有效的检测方法。