基于数据挖掘探讨骨关节炎患者同型半胱氨酸异常与免疫炎症代谢的相关性

鲍丙溪，刘健，忻凌，龙琰，孙广翰，张颖

(安徽中医药大学第一附属医院，合肥 230038)

骨关节炎(OA)是一种以关节软骨损害为主，并累及整个关节组织的最常见的关节疾病，最终发生关节软骨退变、纤维化、断裂、溃疡及整个关节面的损害；表现为关节疼痛、僵硬、肥大及活动受限。本病好发于老年人，又称骨关节病、退行性关节炎及肥大性关节炎[1-2]。有研究发现，OA患者易伴随其他疾病发生[3-4]，其中以心血管及呼吸系统疾病为主。同型半胱氨酸(Hcy)是心血管疾病发生的独立因素，本文通过对1 430例骨关节炎患者Hcy异常与实验室指标之间相关性、危险因素及关联性的研究，为判断Hcy对OA患者预后影响提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年6月至2018年12月安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科住院骨关节炎合并Hcy异常的患者资料1 430份。

1.2 诊断标准 OA诊断标准：西医诊断按照2003年中华医学会骨科学分会骨关节炎诊断及治疗指南[4]；中医诊断按照国家中医药管理局《中医病证诊断疗标准》[5]；Hcy正常值参考范围0～15 μmol/L。

1.3 数据挖掘 Hcy异常值设为T，正常值设为F。其他实验室指标：免疫、炎症及代谢指标为正常值或降低取值为F，异常取值为T。关联规则分析：采用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模块分析指标间的关联规则，设定最小支持度为10%，最小置信度为30%。

2 结果

2.1 患者一般情况 共纳入骨关节炎合并Hcy异常患者1 430例，其中男315例(22.02%)，女1 115例(77.98%)；年龄范围43～91岁，年龄57(49,67)岁；住院时间12.024(8.251,17.222)d。

2.2 骨关节炎患者Hcy变化情况 1 430例患者中，Hcy异常的患者有281例(19.65%)，正常的有1 149例(80.35%)。

2.3 骨关节炎患者Hcy与实验室指标相关性分析 Hcy与TC呈负相关；Hcy与α1-AGP、hs-CRP、Cr以及BUN呈正相关。见表1。

表1 骨关节炎患者Hcy与实验室指标相关性分析

2.4 骨关节炎患者Hcy与实验室指标logistics回归分析 将Hcy设为因变量(D)，其余实验室指标设为协变量(C)，包括HDL-C，LDL-C，TC，TG,α1-AGP，lgA，lgG，lgM，补体C3，补体C4，ESR，hs-CRP，ALT，AST，Cr，BUN。指标正常范围设为0，异常范围设为1，所有因素同时引入二元logistic回归模型。二元logistic回归分析表明，α1-AGP、Cr、BUN均为Hcy的危险因素，以上OR值均>1。见表2。

表2 骨关节炎患者Hcy与实验室指标logistics回归分析

2.5 骨关节炎患者Hcy与实验室指标关联规则分析 设定前项为Hcy，后项为免疫、炎症、代谢指标(HDL-C，LDL-C，TC，TG,α1-AGP，lgA，lgG，lgM，补体C3，补体C4，ESR，hs-CRP，ALT，AST，Cr，BUN)，设定最小支持度为10%，最小置信度为30%。经Aprior模块分析，Hcy值的上升与Cr和ESR的上升有关、与HDL-C的下降有关，以上关联规则提升度均>1。见表3。

表3 骨关节炎患者Hcy与实验室指标关联规则分析

3 讨论

OA的发病是一种累及整个关节结构的疾病过程，包括软骨、滑膜、软骨下骨、韧带以及关节周围肌肉[5]。由多种致病因素包括全身(如遗传背景)和局部(如生物力学和生物化学因素所介导的)共同作用下，逐渐形成的具有典型形态学改变和临床特征的一组疾病状态。OA的发病机制目前仍不清楚[6]。临床上主要症状包括慢性疼痛，关节不稳，僵硬，关节畸形和影像学关节间隙变窄。随着社会的发展，人们的生活方式以及工作形式都有了很大的变化，发病的群体向青壮年转变，同时发病率也在增高。

动物实验研究检测到膝骨关节炎患者膝关节腔内存在高浓度的IL-6，在正常细胞中未检测出IL-6，在培养的骨关节软骨组织和骨性关节炎患者的软骨细胞中发现IL-6的mRNA表达[7]。研究认为，膝骨关节炎为一种全身性疾病、全关节疾病，其异质性很强。关节局部免疫性炎性反应是骨关节炎发生发展的主要机制，滑膜细胞和炎性细胞分泌的炎性细胞因子，如 IL-18、IL-1β、IL-6 等参与了膝骨关节炎的病理损伤过程[8]。因此，IL-6在软骨退变和骨关节炎症中起作用。hs-CRP是机体非特异性炎性反应的一个敏感标志物，在骨关节炎的发病及预后中它也是一个重要指标。研究表明，IL-6、TNF-α和hs-CRP在早期膝骨关节炎患者的血清中显著升高。早期骨关节炎患者的血清MMP-3与IL-6、TNF-α和hs-CRP有着密切的关系，呈现显著的正相关关系，同时受IL-6、TNF-α等多种细胞因子的调节和引导[9]。有研究表明[10]，Hcy诱导SIRT1的下调导致软骨细胞发生了许多可能造成OA的有害变化，包括线粒体功能障碍、细胞凋亡、COX-2、IL-8等表达的增加。

二元logistic回归分析的使用范围较广，回归分析能够分析出导致疾病发生的主要危险因素，另外根据危险因素分析出疾病的发生概率。通常来看，回归分析主要用于：①寻找危险因素，对于疾病的预防与治疗具有重要的指导意义；②预测某种疾病或情况出现的概率，可用于风险评估或建立风险评分。本文分析结果提示，α1-AGP、Cr、BUN为Hcy的危险因素，与Hcy的变化呈正比，有大量研究表明，Hcy为心血管疾病的独立危险因素[11]，α1-AGP、Cr、BUN的变化对Hcy有直接的影响。

关联规则是数据库中2个或2个以上取值之间存在的规律，反映了数据集各元素之间的有趣联系[12]，其中最小支持度和置信度由操作者设定，如果项集 X 的支持度大于设定的最小支持度，则称X为频繁项集；在得到的关联规则中所有支持度和置信度都大于最小设定值，则被称为强关联规则[13]。找出强关联规则是通过关联规则进行挖掘分析的目的。而提升度则是体现了数据之间的关联性，提升度>1 且越高表明正关联性越明显，为强关联规则；提升度<1且越低表明负相关性越高，为无效的强关联；提升度=1，表明两者相互独立，没有相关性。通过关联规则分析，Hcy的上升与Cr和ESR的上升有关、与HDL-C的下降有关。表明Hcy的上升与炎症和代谢等指标有强关联。

hs-CRP是肝细胞分泌的一种最常用非特异性炎症介质，是各种炎性反应的始动因素，主要参与滑膜组织中炎性反应的病变及软骨基质的降解作用，加剧关节软骨的退行性病变，其水平与膝骨性关节炎的病情严重程度与活动性呈正相关，可作为膝骨性关节炎患者治疗疗效随访和预后评估的主要指标。RA和OA患者血清hs-CRP水平不同程度升高,并伴有 ESR、IgG、IgA、IgM、C3和C4 水平的不同变化,提示血清hs-CRP水平升高与RA和OA关系密切,血清hsCRP水平的检测,对评价RA和OA患者病情活动和并发症的发生上具有临床应用价值[14]。

综上所述，OA患者Hcy的变化与炎症、代谢指标的变化有着密切的联系，且部分呈强关联。代谢指标的异常升高可作为Hcy升高的危险因素，参与OA的疾病活动过程。本研究危险因素的发现具有积极意义，不仅作为OA患者Hcy异常的检测因素，同时对于判断疾病发展、转归也有重要参考意义。