清流平复汤治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的效果

郭丹丹，张金良，于思明，姜芊竹，黄秋思

(黑龙江中医药大学,哈尔滨 150040)

近年来，脂肪性肝病已经取代了慢性乙型病毒性肝炎，位居我国慢性肝脏疾病的第一位。基于疾病谱的变化，我国也于2019年修订了脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议，新版“建议”尤其重视了非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的防治与多学科合作[1]。近年现代医学对NAFLD的研究取得了一定进展，但在治疗上，仍是主要针对生活方式进行干预，控制代谢与并发症的风险，尚无特效治疗药物[2]。张金良教授系黑龙江省著名肝胆病专家，第五、六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，从事肝胆病中医临床工作50余年，形成了鲜明的“组药治肝”的理论。张老在脂肪性肝病的辨治中特别注意截源、清流、平复三个要点，并以此为治则，组成清流平复汤在临床应用多年。笔者为全国第六批名老中医专家学术经验继承人，开展此研究以观察中药复方清流平复汤治疗NAFLD的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取黑龙江中医药大学附属第二医院2019年1月至2019年12月NAFLD患者104例，按随机数字表法分为两组，每组52例。治疗组男35例，女17例；年龄范围23～60岁，年龄(43.18±15.41)岁；病程范围1～15年，病程(7.33±4.56)年；其中轻度脂肪肝11例，中度35例，重度6例。对照组男36例，女16例；年龄范围22～60岁，年龄(41.69±17.25)岁；病程范围1～14年，病程(7.05±5.43)年；其中轻度脂肪肝10例，中度37例，重度5例。两组病例的性别、年龄、病程、脂肪肝程度等基本资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 西医诊断标准

1.2.1 脂肪肝诊断标准 参照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[3]，有弥漫性肝细胞脂肪变的影像学或组织学证据，除外酒精性肝病(ALD)、基因3型HCV 感染、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病，并除外药物(他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素等)、全胃肠外营养、炎症性肠病、乳糜泻、甲状腺功能减退症、库欣综合征、β脂蛋白缺乏血症、脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合征等导致脂肪肝的特殊情况。

1.2.2 高脂血症诊断标准 参照《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[4]，总胆固醇(TC)≥6.2 mmol/L，三酰甘油(TG)≥2.3 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥4.1 mmol/L。

1.3 中医诊断标准 参照《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见(2017)》[5]中湿浊内停证的诊断标准。主症：右胁肋胀满。次症：形体肥胖，周身困重，倦怠，胸脘痞闷，头晕，恶心。舌脉：舌淡红，苔白腻，脉弦滑。

1.4 纳入与排除标准 纳入标准：①符合非酒精性脂肪性肝病与高脂血症的诊断标准，中医辨证分型为湿浊内停证；②年龄18～60岁，病程≥1年，肝酶≤正常值的3倍；③4周内未使用调脂药、保肝药。排除标准： ①患有病毒性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、肝硬化等肝脏疾病者；②正在使用甲状腺素、肝素及其他可能影响血脂代谢药物者；③合并心、脑、肾以及造血系统等严重疾病者；④观察期间出现并发症及不良反应者、自行退出治疗者；⑤妊娠和哺乳期妇女。

1.5 治疗方法 两组患者均按照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[3]改善生活方式，包括膳食定量，低糖低脂的平衡饮食，增加膳食纤维，减轻体质量特别是腰围，采用中等量有氧运动等方式。

治疗组： 给予清流平复汤治疗。组方：党参20 g，白术25 g，茯苓30 g，甘草15 g，赤芍30 g，生山楂30 g，葛根30 g，女贞子20 g，决明子30 g，金钱草30 g，川楝子15 g，泽泻15 g，陈皮15 g，猪苓15 g。每日1剂，水煎2次，早晚温服。对照组：给予血脂康胶囊口服(国药准字Z10950029)，每次2粒，每日2次。疗程12周。

1.6 评价标准

1.6.1 中医症状综合疗效评价标准 参照《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见(2017)》[5]，症状改善百分率=[(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分]×100%。痊愈：症状消失；显效：症状改善百分率≥70%；有效：30%≤症状改善百分率<70%；无效：症状改善百分率<30%。

1.6.2 腹部B超疗效评价标准 参照《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见(2017)》[5]：①痊愈：肝脏回声正常，肝内血管状结构显示清晰；②显效：肝脏B超示从重度脂肪肝恢复为轻度脂肪肝；③有效：减少2个级别，脂肪肝程度由重度恢复为中度或由中度恢复为轻度；④无效：肝脏B超图像显示较前无变化或加重，未达到上述标准。

1.7 检查指标 ①体质指数(BMI)=体质量/身高2；②血脂：TC、TG、LDL-C、HDL-C；③肝功能：丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、谷氨酰胺转移酶(GGT)；④安全性评价：血、尿、便常规，血压、血糖、肾功能、心电图。⑤使用FibroScan检测仪对肝脏脂肪含量进行测量，用实施受控衰减参数(CAP)来评估肝组织的脂肪变数值。

2 结果

2.1 脱落与剔除情况 治疗组中因服药不便自行停药3例，2例失去联系，1例因冠心病入院，1例因肺部感染入院。予以剔除。对照组中3例未坚持服药，1例失去联系，1例因冠心病入院。予以剔除。

2.2 中医症状综合疗效评价 治疗组有效率为77.8%，优于对照组57.4%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者中医症状综合疗效评价

2.3 腹部B超疗效评价 治疗组有效率为60.0%，优于对照组42.6%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后腹部B超疗效评价

2.4 BMI与血脂水平 与同组治疗前比较，治疗组治疗后BMI水平明显下降(P<0.05)，且低于对照组(P<0.05)。两组血脂水平均低于同组治疗前(P<0.05)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后BMI与血脂水平比较

2.5 肝功能与肝脏CAP水平 两组治疗后AST、ALT、GGT、CAP水平低于同组治疗前，治疗组低于对照组(P<0.05)，差异有统计学意义。见表4。

表4 两组患者治疗前后肝功能与肝脏CAP水平比较

2.6 不良反应 患者在12周内，血、尿、便常规、血压、血糖、肾功及心电图未见明显异常。治疗组中出现腹泻2例，胃区疼痛1例，恶心1例，呃逆1例，腹胀2例，未影响服药，症状自行缓解。对照组中出现腹泻3例，乏力1例，胃区疼痛2例，头晕2例，腹胀4例，未影响服药，症状自行缓解。不良反应组间差异无统计学意义。

3 讨论

NAFLD并非预后较好的疾病，其中一部分最终发展为肝硬化，甚至演变为肝细胞癌。我国的NAFLD发病率不容乐观，一项新近的Meta分析结果显示：我国近10年脂肪肝在人群中的总患病率为19.31%，男性患病率为26.44%，女性患病率为15.31%；在<30岁的患病率为13.20%，31～40岁的患病率为16.73%，41～50岁的患病率为20.98%，51～60岁的患病率为21.85%，>60岁的患病率为17.46%[6]。总体呈现男性高于女性，中年发病率较高的特点，肥胖是其第一危险因素。我国幅员辽阔，气候环境差别较大，在NAFLD的治疗上也应当因时、因地、因人制宜[7]。黑龙江省地处我国东北最北部，冬季漫长寒冷，人民饮食结构欠合理，表现为饮酒率高，普遍嗜好高盐、高脂饮食，体质量较大，肥胖率高。因此，结合本地人群特点，开展有针对性的精准防治十分必要。

NAFLD以肝细胞脂肪过多贮积与脂肪变性为特征，重度肥胖者NAFLD患病率高达90%以上[8]。中医学认为“肥人多痰”“肥人多湿”。《难经》曰“肝之积，名曰肥气”。肥胖者多呈现“形盛而气虚”的特点，如张国辉等[9]对150例NAFLD患者进行体质辨识，结果显示，痰湿质、气虚质例数最多，分别占22.00%和21.33%。亦有研究提出，脂肪肝病性有虚有实，虚主要为脾气虚，实证有痰湿、湿热、血瘀、气滞(肝气郁滞)[10]。张金良教授在长期临床实践的基础上提出湿浊内停型NAFLD治疗的截源、清流、平复三要点。截源，即改变不良生活方式，减少热量和油脂的摄入，从源头上减少湿浊的形成；清流，即祛湿化浊，健脾利湿；平复，即疏肝理气，健脾益肾，调理善后，使脏腑功能逐渐恢复。清流平复汤中以党参、白术、茯苓、甘草健脾益气，葛根振奋阳明经气。泽泻、猪苓、金钱草利湿泄浊，给水湿、浊邪以出路。决明子、女贞子清肝明目、润肠通便。生山楂化瘀消食，陈皮、川楝子、赤芍疏肝理气。诸药合用，共奏疏肝理脾，利湿化浊之功。因我省气候严寒，冬季漫长，患者多数体质量较大，故张金良教授提倡使用大方复法，同时用药剂量相对较大，是针对本地患者特点而设定。如张介宾云：“地势不同则气习有异，故治法亦随而不一也”。

研究结果显示，清流平复汤在改善临床症状、降低转氨酶、减轻脂肪肝程度上优于血脂康，同时有利于患者BMI的控制，两者的不良反应均比较轻微，部分症状可能与NAFLD本身有关，未见严重不良反应，有较好的耐受性。清流平复汤组方用药以平、凉为主体，是为了避免湿浊潴留化热，反致湿热蕴结，使疾病缠绵难愈。有学者提出，脂肪肝的标实以痰热(湿)内蕴为主[11]，痰瘀互结、湿热内蕴、肝郁脾虚是最主要的证型[12]，故遣方用药需要注意避免误助痰热，导致病情加重。中药药理学研究显示，山楂中的多种成分均有降脂作用，且降脂途径很多，其最优炮制为炒黄饮片[13-14]。山楂、泽泻是治疗高脂血症的常用药对[15]。泽泻提取物可以通过抑制脂肪变性肝细胞的内质网应激反应，抑制JNK信号通路及代谢酶表达从而在机体上达到治疗非酒精性脂肪肝的目的[16]。泽泻汤加味方(泽泻，白术，荷叶)具有较好的调节血脂作用，推测该方通过下调肝细胞AQP9的表达、抑制甘油的渗透、减少TG的合成[17]。决明子的降血脂成分主要集中在乙醇、乙酸乙酯、正丁醇及水等极性较大的溶剂部位，并且不同部位提取物的降血脂作用随提取溶剂极性的增大而增强，降血脂成分主要为苷类、多糖、蛋白质及蒽醌类等成分[18]。决明子正丁醇、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷提取物及其水煎液均可显著降低转氨酶活性，其中以正丁醇部位的保肝作用最为显著[19]。葛根素、白术提取物也在实验研究中显示了较好的调脂作用[20]。

NAFLD的防治比较困难，减轻体质量是唯一有充分证据显示安全有效的方法[21]。但并非所有患者均可坚持严格的饮食和运动，存在病态肥胖和肌肉骨骼疾病的患者很难达到足够的运动量[2]。因此，探索NAFLD的中医药干预方式十分必要。本研究结果显示，清流平复汤治疗NAFLD有较好的临床疗效。