小细胞肺癌合并Lamber-Eaton综合征误诊为重症肌无力1例

金静静 徐甜甜 张丹 张盼盼 王春秀 徐丽新 王爽 李彩红 石浩田 黄艳

Lamber-Eaton综合征(LEMS)是一种少见的自身免疫性疾病，又称为肌无力综合征，约半数以上与恶性肿瘤相关，其中约80%是小细胞肺癌。因起病隐匿，症状与重症肌无力极为相似，且多在恶性肿瘤之前出现症状，故误诊率高，多数患者经数月甚至数年方能确诊。本文报道小细胞肺癌合并Lamber-Eaton综合征误诊为重症肌无力1例的诊疗经过，结合相关文献分析，以供临床医师参考，指导临床诊疗。

临床资料

患者男，68岁，因四肢无力2月余于2018年2月28日就诊华北理工大学附属医院。2月前出现四肢无力，双下肢为著，伴腰部不适，走路稍有不稳，查体腰棘突旁轻压痛，双下肢肌力5-，双侧腱反射减弱，余无异常。血常规、凝血系列、生化、甲功、肿瘤标志物及感染指标均正常；甲状腺彩超、心脏彩超、结肠镜、双下肢动静脉彩超、颈动脉血管超声、TCD、腰椎核磁无异常。胸部CT示右肺结节。为除外吉兰巴雷综合征，行腰椎穿刺术，脑脊液化验无异常，无细胞-蛋白分离现象，不支持吉兰巴雷综合征。患者未发现自身免疫性疾病及癌肿物证据，暂不支持Lamber-Eaton综合征。肌电图：双正中神经、双尺神经桡神经、双桡神经、双肌皮神经、双腋神经、双肩胛上神经、双肩胛下神经、双股神经末梢潜速率，示轴索病变；右胫腓神经脱髓鞘病变，双足神经病变。2018年3月17日北京大学第一医院查重症肌无力抗体五项：抗乙酰胆碱酯酶抗体、抗兰尼碱受体钙释放通道抗体高于正常，抗乙酰胆碱受体、抗连接素抗体测定正常、抗骨骼肌受体酪氨酸激酶抗体正常。考虑重症肌无力可能性大，为明确诊断，行腰脊髓水成像未见明显异常。肌电图诱发电位报告：左尺神经、右桡神经、右腓总神经CMAP波幅下降；左小指展肌、双侧肘肌、右侧尺短伸肌RNS低频刺激波幅可见明显递减现象。结合临床表现及检查结果，北京大学第三医院专家认为：1)四肢乏力，双下肢为著；2)重症肌无力抗体五项示抗乙酰胆碱酯酶抗体、抗兰尼碱受1体钙释放通道抗体滴度略有升高；3)肌电图示RNS在多块肌肉均明显阳性，呈显著递减现象，且患者服用溴吡斯的明后症状有所改善，考虑重症肌无力(MG)可能性大，目前无明确肌萎缩侧索硬化证据，建议溴吡斯的明口服较长时间治疗，进一步明确其疗效，进一步为MG诊断提供更可靠的依据；4)腰脊髓水成像未见明显异常，若MG诊断经试验性治疗获更充分支持后，可考虑激素或IVIG针对病因的免疫抑制治疗或胸腺手术可能。诊断印象：重症肌无力；MG可能性大。予溴吡斯的明60mg口服3/日抑制胆碱酯酶活性诊断性治疗，肢体无力症状部分缓解。2018年7月30日患者因头晕第2次就诊华北理工大学附属医院，伴颈肩抬起无力，活动后肢体无力加重，咀嚼时偶感无力，无晨轻暮重，伴咳嗽、咳痰，四肢肌力5-，余同前，考虑MG进展，予甲强龙片20mg口服1/早，溴吡斯的明增至120mg口服3/日，间断新斯的明针1mg肌注缓解症状。查胸部CT未见明显异常。2018年12月19日患者因四肢无力进行性加重，吞咽咀嚼费力，咳嗽、咳痰就诊北京同仁医院，肿瘤系列：神经元特异性烯醇化酶21.11ug/L。胸部CT：左肺下叶纵隔旁及肺门占位性病变伴肺不张(8.5 cm×5.5 cm)(图3、图4)。支气管镜：左肺癌(图1、图2)。病理诊断：可见肿瘤组织，符合小细胞肺癌(SCLC)。免疫组化瘤细胞：CgA(+)、CK(+)、CK5/6(-)、CK7(-)、Ki-67index20%、NapsinA(-)、P40(-)、P63(-)、PAS(-)、Syn(+)、TTF-1(+)、Vimentin(-)、CD(+)、NSE(灶+)。骨ECT未见异常。明确诊断：左肺小细胞肺癌局限期合并Lamber-Eaton综合征。行EC(依托泊苷针0.1 d1～5+卡铂针500mg d1)化疗1周期，四肢乏力及吞咽咀嚼费力明显好转，遂出院。2019年1月23日患者为行化疗第3次就诊华北理工大学附属医院，肿瘤系列：神经元特异性烯醇化酶16.79ug/L。胸CT：右肺门增大伴左肺下叶不张。先后完成6周期化疗并放疗1次，处方剂量：95%PTV60Gy/2Gy/30f。经上述化疗联合放疗抗肿瘤治疗后，患者肢体及咀嚼无力明显改善，肺占位及肺不张较前缩小(图5、图6)，治疗有效。患者及家属对治疗效果很满意，患者目前仍在随访中。

图1 左肺下叶背段基底段 图2 左肺下叶背段 图3 化疗前胸部CT肺窗 图4 化疗前胸部CT纵隔窗 图5 6周期化疗后胸部CT肺窗 图6 6周期化疗后胸部CT纵隔窗

讨 论

Lamber-Eaton综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS)首先在1956年被Lamber等提出，是一种特殊类型的肌无力，累及胆碱能突触的自身免疫性疾病，表现为波动性肌肉疲劳、力弱，与重症肌无力(MG)非常相似，故又称为类重症肌无力、肌无力综合征[1]。Lamber-Eaton综合征主要表现呈进行性对称性肢体及躯干肌肉无力，下肢重于上肢。早期多以双下肢无力、疲乏起病，随病情进展，逐渐累积眼睑及双上肢，休息后不缓解，常有腱反射的减弱或消失，可无感觉异常，不到10% LEMS患者可有小脑神经损害症状，多表现为头晕、走路不稳[2-3]。其发病机制尚不明确，目前认为与自身免疫功能有关。LEMS确诊的电生理金标准是重复频率刺激(RNS)的幅度改变，发现运动后异化[4]。LEMS的临床和电诊断标准仍应是 LEMS 诊断的主要依据。有文献报道[5-7]LEMS 的电生理有以下特点：①静息时复合肌肉动作电位幅度降低；②低频刺激时幅度下降；③高频刺激时幅度增加；④运动试验30 s 后给予低频电刺激时幅度增加。LEMS多与癌症有关[8]，故LEMS分为癌性LEMS(50%～87%)和非癌性LEMS(13%～50%)，前者中可见于肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌等恶性肿瘤，以小细胞肺癌(SCLC)最常见，约占68%～78%，后者多合并甲状腺疾病、类风湿关节炎、恶性贫血、干燥综合征等自身免疫性疾病。约60%LEMS患者由SCLC引起，但3%～6%的SCLC合并LEMS[9]。一般SCLC合并LEMS预后优于非合并LEMS的SCLC[10]。癌性LEMS患者多在恶性肿瘤症状出现之前被发现，时间不等，故在癌症确诊前极易误诊。

LEMS的治疗方案尚无统一标准，多数文献报道，明确恶性肿瘤的癌性Lamber-Eaton综合征经癌肿手术治疗、放疗或者化疗后，症状减轻明显甚至完全消失，因此应积极治疗原发肿瘤。国内外经多项临床研究证实氨基吡啶(AFP)是治疗LEMS有效且耐受性良好的首选药物[11-13]。对于尚未明确肿瘤诊断的LEMS患者可应用通过血浆置换、静脉应用丙种免疫球蛋白、溴吡斯的明、硫唑嘌呤、环孢素、皮质激素等来改善症状[14]。

本例患者最初表现为四肢无力，双下肢为著，伴腰部不适，综合重症肌无力抗体、肌电图等相关检查，诊断为重症肌无力，后来出现进行性加重，并出现颈肩抬起无力，咀嚼无力，伴头晕症状，考虑为重症肌无力加重，逐渐出现咳嗽、咳痰等呼吸道症状，起初胸部CT仅提示肺部结节，10个月后胸部CT示肺占位，行支气管镜检查获取病理，方才确诊小细胞肺癌，结合所有病史和辅助检查结果，修正诊断为小细胞肺癌局限期 Lamber-Eaton综合征。先后经溴吡斯的明、甲强龙片及化疗、放疗等治疗后，患者症状好转，肿瘤缩小，治疗效果满意。国外亦有少数报道[15]。从该病例得到以下体会：对于无明显诱因出现的进行性加重的肢体无力，无晨轻暮重现象，用MG症状不能完全解释，用溴吡斯的明治疗效果欠佳者，即使尚未明确恶性肿瘤，亦应考虑LEMS，因部分LEMS可早于恶性肿瘤数年发生，因此需追踪随访，应对肿瘤相关的血清免疫学特异抗体进行动态观察及影像学检查，有利于及早发现原发恶性肿瘤、及早治疗，以免误诊及漏诊。对已确诊的癌性LEMS，应积极治疗原发肿瘤，同时可以联用皮质激素、溴吡斯的明、氨基吡啶等改善症状。针对病因的早期诊断和治疗，对提高患者的生存质量，延长生存期均有重要意义。