化疗前ALI、NLR、LMR水平对野生型晚期非小细胞肺癌患者预后的影响

姚菲菲 郭锋 赵大海

2017年全球疾病负担报告指出，肺癌居癌症死亡之首[1]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌最主要的类型，约占80～85%，大部分患者发现时已处于晚期，失去手术机会[2]。随着精准医疗及综合治疗手段的提高，NSCLC患者的疗效有所改善，但其生存及预后仍不容乐观，5年相对生存率仅为18.4%[3]。

TNM分期是评估NSCLC患者疗效和预后的常用标准。目前推行的第8版肺癌TNM分期较之前的更加细化，但对预后的判定仍存在一定局限性[4]。

早在一个世纪前，人们已经知晓炎症与肿瘤进展存在相关性[5]。全身炎症可促进肿瘤生长、侵袭和耐药[6]，也和恶病质、癌痛以及死亡相关[7]。全身炎症既是促进肿瘤发展的一个因素，也是肿瘤细胞恶变的必然结果[5]。因此，炎症标志物的检测对肿瘤患者的预后判定具有重要价值。外周血中某些全身炎症指标，如晚期肺癌炎症指数(Advanced lung cancer inflammation index, ALI)[7]、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR)[8]和淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte-monocyte ratio, LMR)[9]等，被发现与肺癌患者的预后有相关性。但将ALl、NLR和LMR联合，用以评估NSCLC患者预后的研究目前较少。

本研究拟通过回顾性分析70例野生型晚期NSCLC患者的实验室指标及无进展生存期和生存期，探讨ALl、NLR、LMR对晚期NSCLC患者预后判定的临床价值。

资料与方法

一、研究对象

选取安徽省宿州市立医院呼吸内科2015年12月至2018年12月间入院，经组织学或细胞学确诊且不可手术切除的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者70例。其中，男51例、女19例，年龄48～85岁，中位年龄66岁。TNM分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期44例；病理类型：腺癌37例，鳞癌33例。

二、治疗方法

肺鳞癌患者采用盐酸吉西他滨联合顺铂(GP)化疗方案，吉西他滨1000mg/m2，第1 d、8 d静脉滴注；顺铂75mg/m2，第1～3 d静脉滴注。肺腺癌患者采用培美曲塞二钠联合顺铂(AP)化疗方案，培美曲塞二钠500mg/m2，第1 d静脉滴注；顺铂75mg/m2，第1～3 d静脉滴注。21 d为一个周期，治疗2个周期后统计分析患者近期疗效。

三、检测指标

检测指标包括体重指数(BMI)、血清白蛋白(Alb)、ALI、NLR、LMR等。BMI=体重(kg)/身高(m)2，ALI=(BMI×Alb)/NLR。

四、随访方法

随访时间自化疗之日起至末次随访或死亡，随访方式包括门诊复查、电话随访。随访截止时间为2019年06月30日。

五、疗效评价

临床病理分期采用国际抗癌联盟制定的第7版和第8版TNM分期标准。疗效评价指标包括近期和远期疗效。近期疗效参照实体瘤疗效评价标准1.1版：完全缓解(complete response, CR)，肿瘤完全消失，肿瘤不能被显示；部分缓解(partial response, PR)，肿瘤明显缩小，体积比治疗前减少(≥ 50%)；疾病稳定(stable disease, SD)，肿瘤体积比治疗前减少(<50%)或增大(<25%)；疾病进展(progressive disease, PD)，肿瘤体积比治疗前增大(≥ 25%)或出现新发病灶。对于CR、PR或SD需要稳定4周以上方可确认。远期疗效观察无进展生存期(progression free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)。PFS指从初次治疗日起至患者状态恶化无法坚持化疗或第1次发现复发转移或死亡的时间。OS指从初次治疗日到死亡的时间。

六、分组方法

根据ALI、NLR、LMR受试者工作特征(ROC)曲线取最大约登指数时对应的指标值为截断点，将患者分组。

七、统计学方法

结 果

一、临床特征

根据美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分，4例(5.7%)为0，35例(50.0%)为1，31例(44.3%)为2。患者接受化疗2周期后疗效评价如下：PR 20例(28.6%)，SD 31例(44.3%)，PD 19例(27.1%)。到随访结束，死亡32例(45.7%)，存活38例(54.3%)，中位PFS为6月，中位OS为11月。

二、ALI、NLR、LMR和临床特征与2周期疗效的关系

ALI分组与NLR分组患者在年龄、性别、组织学等方面均无明显差异(P>0.05)。LMR分组在性别上存在差异(P<0.05)。中位ALI、NLR、LMR及范围分别为25.25(7.67～123.20)、3.09(0.73～9.67)、3.20(1.05～11.43)。ROC曲线的AUC分别为0.812、0.778、0.678，以ALI最大，优先考虑ALI和NLR对NSCLC患者生存的预测价值。ALI、NLR、LMR的最大约登指数分别为0.447、0.322、0.199，对应指标数值分别为18.83、4.53、3.14，此时指标预测OS的灵敏度、特异度分别是92.2%和73.7%；73.7%和80.4%；66.7%和63.2%。据此将患者分成ALI ≤18.83组(炎症重)和ALI>18.83组(炎症轻)，或NLR <4.53组(炎症轻)和NLR ≥ 4.53组(炎症重)，或LMR ≤3.14组(炎症重)和ALI > 3.14组(炎症轻)。2周期疗效在各组间均有统计学差异(ALI分组和NLR分组P<0.01，LMR分组P<0.05)(见图1，表1，2)。

图1 ALI、NLR、LMR预测NSCLC患者预后的ROC曲线

表1 NSCLC患者ALI、NLR、LMR分组结果

表2 ALI、NLR、LMR分组患者临床特征及2周期疗效比较

三、PFS、OS和临床特征与ALI、NLR、LMR的关系

NSCLC患者的PFS、OS和性别、年龄、病理分型无关(P>0.05)，与LMR分组无关(P>0.05)，但和分期、疗效、ALI、NLR水平相关。ALI ≤18.83组和>18.83组中位PFS估计值分别为4.00月和17.00月(P<0.01)，而中位OS估计值分别为10.00月和19.00月(P<0.01)。在NLR<4.53组和 ≥ 4.53组中位PFS估计值分别为14.00月和4.00月(P<0.01)，而中位OS估计值分别为18.00月和11.00月(P<0.01)。ALI两组间和NLR两组间的PFS和OS均具有统计学差异(见表3，图2)。

图2 ALI、NLR、LMR不同组别的PFS、OS生存曲线

表3 PFS和OS与临床特征及ALI、NLR、LMR的关系

四、ALI、NLR、LMR预测NSCLC患者远期疗效

校正年龄、性别和分型后，多变量Cox回归分析提示ALI是PFS和OS的一个重要预测因子(P<0.05)，低ALI提示预后不良。而NLR、LMR则无明显预测价值(P>0.05)(见表4、5)。

表4 ALI、NLR、LMR预测NSCLC患者PFS价值

表5 ALI、NLR、LMR预测NSCLC患者OS价值

讨 论

癌症和炎症密切相关，炎症不仅会增加患者患癌风险，也与肿瘤患者的不良预后相关。血液学炎症指标易于检测且经济实用，利于标化[10]，探讨其与NSCLC预后的关系已成为当前研究热点。NLR与NSCLC的进展相关，为其独立的生存预测因子[8]。肿瘤患者的消瘦和低白蛋白血症都与持续的全身炎症有关[11]，癌症晚期患者BMI降低很常见，是恶病质的常规诊断标准[12]。ALI指标由Jafri等提出[7]，它综合纳入了NLR、BMI、Alb这几个和肿瘤进展相关的指标，比单纯NLR更有参考价值。因此，低ALI对肺癌患者而言意味着肺癌进展、预后不良[13]。LMR最早用于判定某些血液病的预后，近年来才推广到各种实体瘤，对临床具有一定的指导意义[14]。

Jafri等[7]发现，低ALI(<18)与晚期NSCLC的PFS和OS不良显著相关，是独立预测指标。在ALI与小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的预后相关性研究中，也发现低ALI(<19.5)和SCLC的OS不良显著相关，同样也是SCLC的独立预后因素[15]。此后，陆续发现ALI与术后的NSCLC及其它多种肿瘤(大B细胞淋巴细胞瘤[13]、食管鳞癌[16]、头颈部鳞癌[17]、结直肠癌[6]等)的预后密切相关。在本研究中，ALI ≤18.83的患者2周期化疗疗效明显较差(P<0.01)，PFS和OS均较短(P<0.01)。多因素回归分析发现ALI是肺癌患者OS的独立预测因素，这与前述研究一致。文献报道的ALI截断值多在18～19.5之间，本研究取值18.83。

肿瘤组织中，中性粒细胞高预示着不良结果，而淋巴细胞则相反[18]。Zahorec等[19]研究发现，NLR可用于快速评判肿瘤患者的病情严重程度，数值越高病情越重，反之则相对较轻。对于可以实施手术的各期NSCLC患者，术前高水平NLR是其术后低生存率的独立危险因素[8,20-21]。对于晚期NSCLC患者，NLR既是预后指标，又是疗效预测指标[22-23]。对各型肺癌的META分析表明，NLR升高是肺癌患者OS较差的一个预测因子[24]。另一项META则发现，NLR截断值为5时，似乎与NSCLC患者预后及疗效较差相关性更强[18]。在本研究中也得到类似结论，NLR和疗效、预后显著相关，高NLR的NSCLC患者疗效、预后都更差。但在纳入ALI的多因素分析后，仅发现ALI是唯一具有预测价值的因素，而NLR的预测价值不再显著。这或许说明尽管NLR具备一定的疗效和预后预测功能，但价值不如参考更多因素的ALI。ROC曲线的AUC排序也印证了ALI的预测价值。至于NLR的截断值，本研究取值为4.53，和META分析的截断值5十分接近。

LMR最先用于血液病如霍奇金淋巴瘤的生存期预测，低LMR为经典型霍奇金淋巴瘤[25]与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤[26]的PFS和OS预后不良的独立预测因子。近年来，在对NSCLC的研究中，LMR也显示出其独立预测生存的价值，低LMR患者生存期更短[9]。本研究发现LMR与NSCLC患者年龄存在差异，可能与样本量较少以及女性比例较低有关，并不具临床意义。同时也未发现LMR和化疗效果及预后之间的相关性，有异于Hu[9]的研究结果，可能与选取的截断值不同有关。

体重并不能准确反映身体状态变化，对于肿瘤肿块较大或积液较多的患者，其体重减轻可以不明显[12]，因此需谨慎对待ALI对此类患者的预测价值。提出ALI的学者Jafri认为，抑或采用骨骼肌指数代替BMI来计算ALI会更科学[27]。

总之，临床评估晚期NSCLC患者时，应考虑其全身炎症严重程度，ALI≤18.83是预后不良的独立指标。因此，只要条件许可，应尽快对此类人群进行化疗。