中国急性冠状动脉综合征人群应用替格瑞洛有效性和安全性的Meta分析

臧雁翔 刘广忠 王健 周俊松 李康 李为民 陈默

双联抗血小板治疗是改善急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）预后、降低死亡率的指南推荐治疗方法，由阿司匹林联合一种P2Y12拮抗药组成［1］。目前，大量研究旨在调整药物的种类和剂量，最大程度改善不良事件和增加治疗安全性。既往研究证实，与高加索裔患者相比，东亚裔患者有独特的抗血小板药物代谢功能，即使存在血小板高反应性，其缺血事件仍低，被称为“东亚悖论”［2-3］。CYP2C19基因多态性与临床应用氯吡格雷后仍存在血小板高反应性相关，但是否影响中国ACS人群预后暂无长期随访数据［4］。替格瑞洛无需经过肝代谢即可发挥抗血小板作用，从药理机制上血小板功能抑制作用更强烈，且相关研究显示，小剂量替格瑞洛仍能将血小板功能抑制在较低水平［5］。PLATO研究［6］证实替格瑞洛能够较氯吡格雷进一步降低缺血事件风险而不增加出血风险，奠定了指南中对于替格瑞洛在ACS中的一线地位，但高出血风险患者被排除在纳入标准之外。目前暂无对中国ACS人群应用氯吡格雷和替格瑞洛后预后指标的Meta分析，本研究旨在为中国ACS人群应用P2Y12拮抗药治疗提供依据。

1 对象与方法

1. 1 检索方法

本研究依据PRISMA声明全面检索了PubMed、EMbase、考克兰图书馆、中国知网、万方医学网数据库所有关于中国ACS人群应用氯吡格雷和替格瑞洛预后比较的研究，研究类型为随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）或倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）的观察性研究，检索时间由建库至2019年12月5日。检索词包括：acute coronary syndrome、clopidogrel、ticagrelor、急性冠状动脉综合征、氯吡格雷、替格瑞洛及其相关自由词及同义词，相关检索词以“OR”（“或”）进行关联。纳入标准：（1）研究对象为中国ACS人群，无论其是否接受血运重建；（2）抗血小板治疗包括阿司匹林基础上应用氯吡格雷或替格瑞洛；（3）预后指标包括首要终点事件（心原性死亡、心肌梗死或卒中）、心原性死亡、全因死亡、卒中、出血、大出血和小出血；（4）研究类型为RCT或PSM的观察性研究。排除标准：（1）亚洲多中心研究，并非局限于中国；（2）除氯吡格雷、替格瑞洛外，P2Y12拮抗药还包括普拉格雷等，且无法亚组分析；（3）动物实验或预后结局仅包括血小板抑制方面等。由2名医师独立完成文献筛选、纳入，分歧通过第3名医师确认解决。

1. 2 数据提取和质量评价

从纳入的所有研究中提取下列数据：第一作者姓名、发表时间、地区、研究设计类型、分组及样本量、预后指标、随访时间。2名心内科医师按照Cochrane协作网偏倚风险数据提取评估RCT文献质量、NOS量表评估PSM文献质量［7］，评估过程中遇到的分歧，通过第3名医师调解达成一致。

1. 3 结局指标

结局指标包括有效性和安全性两方面，其中有效性指标包括首要终点事件，按照PLATO研究［6］主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的定义，首要终点事件指标定义为心原性死亡、心肌梗死或卒中，次要终点事件包括心原性死亡、全因死亡以及卒中；安全性指标包括出血、大出血和小出血。

1. 4 统计学分析

采用Stata 14.0软件进行统计学处理。二分类变量由相对危险度（relative risk，RR）及其95%CI表示。研究间的异质性由I2统计量来表示。当I2＞50%时，表明研究间存在显著异质性，选择随机效应模型进行统计分析；当I2＜50%时，选择固定效应模型进行统计分析。发表偏倚由Begg法定量评估，以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 文献检索结果及纳入研究的基本信息

通过文献筛选，最终12项研究纳入Meta分析，其中7项RCT、5项PSM，共29 865例中国ACS患者，其中23 687例接受氯吡格雷治疗，6178例接受替格瑞洛治疗。筛选文献流程见图1，纳入研究一般信息见表1所示。

2. 2 纳入研究的质量评价结果

对RCT研究根据Cochrane评价手册的质量评价标准进行偏倚风险评估，对PSM类型的研究采用NOS量表进行偏倚风险评估，具体见表2～3。

2. 3 首要终点事件

图 1 文献检索及筛选流程

共有7项研究报告了中国人群应用氯吡格雷和替格瑞洛的首要终点事件，组间异质性小（I2=34.0%，P=0.168），因此选用固定效应模型分析。与氯吡格雷相比，中国ACS人群应用替格瑞洛后首要终点事件发生率降低38%（RR0.62，95%CI0.49～0.79，P＜0.001），见图2所示。

2. 4 次要终点事件

共有8项研究报告了中国人群应用氯吡格雷和替格瑞洛的心原性死亡事件，组间无异质性（I2=0.0，P=0.967），因此选用固定效应模型分析。与氯吡格雷相比，中国ACS人群应用替格瑞洛后心原性死亡发生率降低42%（RR0.58，95%CI0.42～0.81，P=0.001）。

共有7项研究报告了中国人群应用氯吡格雷和替格瑞洛的全因死亡事件，组间存在异质性（I2=76.7%，P＜0.001），因此选用随机效应模型分析。与氯吡格雷相比，中国ACS人群应用替格瑞洛后并未降低全因死亡发生率（RR0.63，95%CI0.38～1.05，P=0.075）。

共有9项研究报告了中国人群应用氯吡格雷和替格瑞洛的卒中事件，组间无异质性（I2=0.0，P=0.724），因此选用固定效应模型分析。与氯吡格雷相比，中国ACS人群应用替格瑞洛后卒中发生率降低了40%（RR0.60，95%CI0.46～0.78，P＜0.001）。具体见图3所示。

表1 纳入研究的一般信息

2. 5 安全性指标

共有11项研究报告了中国人群应用氯吡格雷和替格瑞洛的出血事件，组间存在异质性（I2=59.8%，P=0.006），因此选用随机效应模型分析。与氯吡格雷相比，中国ACS人群应用替格瑞洛后出血发生率增加了49%（RR1.49，95%CI1.08～2.05，P=0.015）。

共有6项研究报告了中国人群应用氯吡格雷和替格瑞洛的大出血事件，组间异质性小（I2=27.0%，P=0.232），因此选用固定效应模型分析。与氯吡格雷相比，中国ACS人群应用替格瑞洛后并未增加大出血发生率（RR0.89，95%CI0.72～1.03，P=0.232）。

表2 纳入RCT 研究的质量评价结果

表3 PSM 类型的观察性研究的质量评价

图 2 中国急性冠状动脉综合征人群应用氯吡格雷和替格瑞洛的首要终点事件

图 3 中国急性冠状动脉综合征人群应用氯吡格雷和替格瑞洛的首要终点事件 A. 心原性死亡；B. 全因死亡；C. 卒中

共有4项研究报告了中国人群应用氯吡格雷和替格瑞洛的小出血事件，组间无异质性（I2=0.0，P=0.986），因此选用固定效应模型分析。与氯吡格雷相比，中国ACS人群应用替格瑞洛后小出血事件发生率增加了86%（RR1.86，95%CI1.11～3.11，P=0.018）。具体见图4所示。

2. 6 异质性亚组分析

图 4 中国急性冠状动脉综合征人群应用氯吡格雷和替格瑞洛的安全性指标 A. 出血事件；B. 大出血事件；C. 小出血事件

对终点事件包括全因死亡事件和出血事件的RCT研究进行亚组分析显示，组间无异质性（I2=0.0，P=0.941）。与氯吡格雷相比，中国ACS人群应用替格瑞洛后并未降低全因死亡发生率（RR0.58，95%CI0.30～1.10，P=0.094），且出血事件发生率增加了79%（RR1.79，95%CI1.22～2.66，P=0.004）。具体见图5所示。

2. 7 发表偏倚

对于有效性指标和安全性指标，采用Begg法进行定量检验，连续校正计算未发现存在发表偏倚（均P＞0.05，表4）。

3 讨论

替格瑞洛是一种口服给药、可逆结合、直接作用P2Y12受体的抗血小板药物，长期应用于高缺血风险的ACS患者中。目前，替格瑞洛在中国人群中的效果尚有争议。Gao等［20］研究显示，中国ACS人群应用替格瑞洛一年后出血事件发生率为21.3%（426/2001），以微小出血事件为主（333/426），其首要终点事件发生率为4.1%，初步认为替格瑞洛适用于中国人群。同时Du等［21］研究结果与Gao等研究数据的安全性特征基本保持一致，增加了替格瑞洛安全性和有效性的证据。但是Sun等［18］研究结果显示，对于中国汉族ACS PCI术后人群，氯吡格雷更适合，同时高加索人与中国人群遗传特征不同，因此其指南不能简单复制到中国人群中。因此，需要总结替格瑞洛在中国ACS人群中的效果，对现有文献进行归纳分析。

在本研究中，与氯吡格雷相比，中国ACS人群应用替格瑞洛后首要终点事件发生率降低38%，说明了替格瑞洛能够改善中国ACS人群的整体预后，该结论与大多数相关研究保持一致，且与其他东亚人群的相关Meta分析结论相似［22-23］，但是上述相关研究在纳入文献时有所偏差。首要终点事件较PLATO研究结果存在放大，是否意味着中国ACS人群对替格瑞洛更敏感暂无定论，但相关研究显示，1/2常规剂量替格瑞洛即可使稳定性冠心病患者血小板抑制率在规定时间内达标［24］。本研究虽然组间存在一定异质性，其主要来源在于研究设计不同，包括RCT和PSM，但是其证据等级均较高。由于不同研究中对于MACE定义不一致，因此本研究延续了联合终点作为首要终点事件。

表4 针对预后指标，用Begg 法定量评估发表偏倚

图 5 异质性亚组分析 A. 全因死亡随机对照临床试验亚组；B. 出血事件随机对照临床试验亚组

次要终点事件上，应用替格瑞洛，心原性死亡以及卒中发生率分别降低42%和40%，但并未降低全因死亡事件发生率，经过亚组分析，结果一致，两种P2Y12拮抗药在全因死亡事件发生率上无显著差异，说明了替格瑞洛能够改善心血管事件（心原性死亡及卒中），但是对于全因死亡事件无改善作用。PLATO研究非ST段抬高型ACS亚组分析显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛能够降低心血管联合终点和全因死亡发生率［25］。对于多支病变PCI患者，仅应用替格瑞洛也能够降低全因死亡发生率［26］。同时CHEERS研究［27］发现，对于ACS患者，嚼服药物和吞服药物带来不同的抗血小板效应，嚼服180 mg替格瑞血小板抑制的效果更明显，尤其是对于STEMI患者［28］。因此，全因死亡事件可能与血管病变、ACS类型、服药方式甚至依从性等存在交互，导致结论不一致。

本研究结果显示，与氯吡格雷相比，中国ACS人群应用替格瑞洛后并未增加大出血事件的发生，经过RCT亚组分析结论一致，但整体出血和小出血发生率分别增加了49%和86%，说明了替格瑞洛不增加致命性或严重出血事件，体现了替格瑞洛在中国ACS人群中的安全性。出血事件的影响因素不仅仅与药物种类有关，性别也有其重要因素。GLOBAL LEADERS研究［29］显示，与男性相比，女性在PCI后出血和出血性卒中的风险更高，而替格瑞洛应用策略，单药或联合应用并不影响安全性和有效性。为保障ACS人群治疗的安全性，众多研究集中于替格瑞洛单药治疗或P2Y12拮抗药转化治疗。Wang等［30］研究发现，早期更换药物主要由于BARC出血事件的发生。一项荟萃分析认为暂无充分明确证据显示从替格瑞洛或普拉格雷转换到氯吡格雷有足够的获益，虽然出血风险未增加，但不良事件发生率无显著差异［31］。

Ahrens等［32］认为，ACS患者的治疗挑战可归纳为导致不良反应的四个“P”因素：患者特征异质（patient characteristics being heterogeneous）；与出血风险相比，医生低估了较高的缺血风险（physicians underestimating the high ischemic risk compared with bleeding risk）；程序可用性（procedure availability）；医疗保健系统政策（policy within the healthcare system）。中国ACS人群，乃至于东亚人群，其遗传特征、代谢基因等与欧美人群不同，中国ACS人群属于“高出血、低缺血”风险群体，应用抗血小板药物需要综合评估患者特征［33］。

本研究的结果由于纳入分析中原始研究的局限性而被减弱，相关分析存在一定异质性、小样本效应或一些研究方法学的局限性，可能会影响整体Meta分析的结果。同时本研究并未对随访时间进行限定，因此可能会存在时间和效应的交互作用，同时并未分析年龄、性别在双联抗血小板治疗长期效果中的影响。但整体上结论支持了替格瑞洛在中国ACS人群中的应用价值。

综上所述，中国ACS人群应用替格瑞洛能够改善预后，降低不良事件发生率，但出血事件发生率相应增加，以小出血事件为主。但是，今后抗血小板治疗可能倾向于个体化，根据患者出血和缺血事件平衡利弊，给出更适合ACS患者的治疗策略。