冠状动脉侧支循环对老年急性ST段抬高型心肌梗死患者预后的影响

刘国勇 孟晓雪 苏晓灵 李文强 张钲

以胸痛中心建设为代表的直接经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervetion，PCI）已被证明是急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者的最佳治疗选择［1-2］。尽管在直接PCI术后成功恢复了心外膜血流，但心肌再灌注和左心室恢复通常不是最理想的［3-5］。有研究显示，心外膜血流再通前发生的心肌损伤程度是心肌再灌注的重要决定因素，即充分的术前心肌保护似乎对获得令人满意的再灌注结果至关重要［6-7］。而冠状动脉侧支循环是心肌缺血时血液供应的自身替代来源，所以冠状动脉急性闭塞时冠状动脉侧支循环是否良好可能对术前心肌保护作用起到关键作用，也必然对STEMI的预后产生影响。但既往研究提示，冠状动脉侧支循环对急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）预后的影响研究结果一直存在争议，有些研究认为发达的冠状动脉侧支循环可以改善预后，有些研究则认为冠状动脉侧支循环对预后没有影响［8］。究其原因，可能与研究对象异质性较大及主要终点设置不同有关。本研究的研究对象限定为只有一支主要冠状动脉急性闭塞且成功进行直接PCI的发病不超过12 h的老年STEMI患者。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

回顾性选取2014年9月至2017年3月在兰州大学第一医院（以下简称“我院”）心脏中心住院的STEMI患者461例作为研究对象。入选标准：发病时间不超过12 h；年龄≥60岁；急诊冠状动脉造影发现梗死相关冠状动脉完全闭塞，前向血流心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）［9］血流分级0级；直接PCI术后梗死相关血管血流达到TIMI Ⅲ级。排除标准：左冠状动脉主干闭塞；血管造影可见非罪犯血管闭塞；近期血液病史并输血；心肌梗死病史；PCI史；冠状动脉旁路移植术史；慢性炎症或自身免疫性疾病；严重肝病；肾功能衰竭；活动性癌症或血液系统增生性疾病。

共排除115例患者，最终346例STEMI合并冠状动脉急性闭塞的老年患者被纳入本研究，年龄为60～85（67.8±5.9）岁，男性占79.2%。根据冠状动脉侧支循环分级方法——Rentrop分级［10］将患者分为冠状动脉侧支循环不良组（Rentrop分级0～1级，238例）和冠状动脉侧支循环良好组（Rentrop分级2～3级，108例）。本研究得到了我院伦理委员会的批准。

1. 2 数据采集

经过严格培训的研究人员回顾性查阅了所有患者的医疗记录。收集人口统计学特征（年龄、性别）、教育程度（小学及以下、中学、大学及以上）、职业（农牧民，以及其他）、体重指数（body mass index，BMI）、估算的肾小球滤过率（estimated glumerular filtration rate，eGFR）、发病时间、术前收缩压（systolic blood pressure，SBP）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP），有关心血管病危险因素（高血压病、糖尿病、高脂血症、目前吸烟和早发冠心病家族史）状况，以及以下生化指标：血糖、总胆固醇（total cholesteral，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterin，HDL-C）。从医疗记录（包括影像数据库）中获得住院期间用药（包括术中用药）、Killip心功能分级［11］、TIMI血流分级、心肌呈色分级（myocardial blush grades，MBG）［12］、Rentrop分级和评估整个冠状动脉狭窄情况的Gensini评分［13］。

1. 3 血液样本及分析

术前（入院前2 h至入院30 min内）抽取所有血样并于半小时内处理完毕。由我院临床实验室使用自动生化分析仪（UniCel DxC800 Synchron，Beckman coulter，美国）检测生化指标，包括空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、TC、HDL-C、LDL-C和TG。由我院心内科冠心病监护室（coronary care unit，CCU）病区专业实验员使用床旁测量仪（罗氏Cobas e411，瑞士）检测N末端B型脑钠肽前体（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平。通过回顾性查阅患者的医疗记录，收集所需数据。

1. 4 围术期处理

所有未服用抗血小板药物或不明确是否服用的患者术前给予负荷剂量阿司匹林300 mg、氯吡格雷300～600 mg或替格瑞洛180 mg（具体由接诊医师评估后决定），既往一直服用阿司匹林者则只加服氯吡格雷或替格瑞洛，既往一直服用阿司匹林和氯吡格雷（或替格瑞洛）者则无需再加服；予阿托伐他汀80 mg术前顿服；术前是否溶栓及溶栓剂类型由接诊医师根据实际情况决定。术后常规口服阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg、每日1次或替格瑞洛90 mg、每日2次，阿托伐他汀40 mg、每日1次，其他用药及临床处理由临床医师决定。

1. 5 超声心动图检查

PCI术后3～5 d，每例患者在我院心脏超声室行超声心动图检查评估心脏结构及功能情况。所使用仪器为飞利浦IE33心脏彩色多普勒超声诊断仪（飞利浦公司，荷兰），探头频率2.0～4.0 MHz。采用心尖双平面Simpson公式，计算得出左心室收缩末期容积（end-systolic volume，ESV）及左心室舒张末期容积（end-diastolic volume，EDV）、左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）。

1. 6 随诊

所有患者由心血管内科专业随诊人员按时进行电话随诊，主要记录不良事件发生情况，包括死亡。电话随诊时间分别在出院后1个月、3个月、6个月、9个月和12个月，前后误差不超过1周。

1. 7 统计学分析

所有统计分析均使用SPSS 22.0 for Windows（SPSS Inc，Chicago，Illinosis，USA）进行。分类资料使用百分比表示，组间比较使用χ2检验。应用Kolmogorov-Smirnov检验计量资料是否为正态分布，若为正态分布，以均数±标准差（x-±s）表示，使用t检验，若为非正态分布，采用秩和检验（Mann-WhitneyU检验）。采用logistic多因素回归分析评价侧支循环是否良好对治疗结果和措施的影响。采用Log-Rank时序检验筛选对死亡可能有影响的因素，采用Cox回归分析识别对死亡有独立影响的因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 入选人群的基线特征及单因素分析结果

两组患者性别、心绞痛史、SBP、DBP和BMI比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。此外，糖尿病、高血压病、高脂血症、目前吸烟和早发冠心病家族史、冠状动脉优势类型和Gensini评分等血管造影特征比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。但侧支循环不良组和侧支循环良好组年龄［（68.2±6.2）岁比（66.7±5.1）岁］、发病时间［（4.1±2.7）h比（6.7±2.2）h］、术前静脉溶栓治疗比例（1.7%比11.1%）、TG水平［（2.74±1.65）mmol/L比（1.88±1.09）mmol/L］、H D L-C 水 平［（1.0 4±0.2 3）m m o l/L 比（1.11±0.25）mmol/L］、左回旋支闭塞（21.8%比5.6%）、右冠状动脉闭塞（31.1%比53.7%）、Killip心功能分级≥Ⅱ级比例（12.2%比3.7%）、使用主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）比例（18.9%比5.6%）、术后MBG 3级（21.6%比27.8%）比例及死亡率（7.1%比1.9%）比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05，表1）。

2. 2 logistic回归分析评价侧支循环不良对治疗结果和措施的影响

分别以Killip心功能分级≥Ⅱ级、使用IABP、术后MBG 3级为因变量，以单因素分析差异有统计学意义的因素（年龄、相关闭塞冠状动脉、发病时间、术前是否溶栓、TG、HDL-C）及冠状动脉侧支循环良好/不良（单因素分析见表2）为自变量，行logistic多因素回归分析，提示冠状动脉侧支循环对患者的Killip心功能分级、是否使用IABP泵及MBG分级有独立的影响（均P＜0.05），相对于侧支循环不良的患者，侧支循环良好者Killip心功能分级≥Ⅱ级、使用IABP的比例更低，术后MBG 3级比例更高（均P＜0.05，表3）。

表1 患者一般资料

2. 3 冠状动脉侧支循环不良对死亡影响的单因素分析及Cox回归分析结果

随访12个月，失访52例（15.0%），死亡19例（5.5%）。单因素分析提示冠状动脉侧支循环不良对死亡有显著影响（P=0.046），而Cox回归分析提示在排除其他混杂因素后冠状动脉侧支循环对死亡的影响差异无统计学意义（P=0.089）。见图1。

2. 4 Cox回归分析对死亡有明显影响的因素

将单因素分析差异有统计学意义（P＜0.1）的变量（侧支循环分级、发病时间、Killip心功能分级、术后MBG分级、年龄）及LVEF纳入Cox回归模型，见表4。排除其他混杂因素影响后发现，发病时间每增加1 h，1年内的死亡率增加26.9%，Killip心功能分级≥Ⅱ级患者的死亡率是Killip心功能分级Ⅰ级的8.287倍，年龄＞75岁患者的死亡率是60～75岁患者的8.25倍，MBG 3级患者的死亡率是MBG 0～2级患者的5.7%，见表5。

3 讨论

本研究入选的人群为年龄≥60岁的老年STEMI患者，发病时间不超过12 h，且只有一支主要心外膜冠状动脉闭塞，即罪犯血管的狭窄程度是一致的。同时对Gensini评分进行单因素分析，两组间差异无统计学意义，说明组间的整个冠状动脉系统的狭窄程度是一致的。我们将直接PCI成功的标准定义为术后TIMI血流分级Ⅲ级，而非Ⅱ～Ⅲ级。以上入选标准使得两组研究人群具有高度的同质性，具有更好的可比性。

既往研究表明，描述心肌再灌注有效性的MBG是AMI再灌注治疗后长期死亡的独立预测因素，较高级别的MBG与较低的再次心肌梗死、心脏性猝死及其他主要不良心血管事件发生率相关［14］。本研究通过logistic多因素回归分析发现，相对于冠状动脉侧支循环不良组，冠状动脉侧支循环良好组术后MBG 3级的比率更高（4.554倍）、Killip心功能分级≥Ⅱ级的比率更低（0.21倍），使用IABP的比率更低（0.272倍），说明良好的冠状动脉侧支循环可以改善直接PCI后心肌灌注水平，从而保护心脏功能，减少IABP的使用，这与既往研究结果一致［14］。

表2 单因素分析评价侧支循环对治疗结果/措施的影响

表3 logistic 多因素回归分析评价侧支循环对治疗结果/措施的影响

图 1 单因素及多因素分析侧支循环对死亡的影响 A. 单因素分析（Log-Rank时序检验）冠状动脉侧支循环（良好组比不良组）对死亡的影响差异有统计学意义，侧支循环良好者死亡率明显降低；B. 在校正了发病时间、Killip心功能分级、心肌呈色分级、年龄、左心室射血分数值等因素后，多因素分析（Cox回归分析）冠状动脉侧支循环对死亡影响的差异无统计学意义

表4 单因素（Log-Rank 时序检验）分析评价对死亡有影响的因素

表5 多因素（Cox 回归）分析评价对死亡有影响的因素

而冠状动脉侧支循环对AMI长期死亡的影响研究一直存在争议。Boehrer等［15］研究了146例AMI且罪犯血管完全闭塞而非罪犯血管无明显狭窄的患者进行了超过12年的长期随诊，根据是否有梗死区相关的侧支循环分为两组，随诊超过12年后两组的死亡率（有侧支循环者为16%，无侧支循环者为19%）差异无统计学意义。Antoniucci等［16］对1164例发病在6 h内行直接PCI的AMI患者，依梗死区相关侧支循环分为有或无侧支循环，随诊6个月，Cox多因素回归分析未发现侧支循环与死亡相关。Elsman等［17］也对1059例发病小于6 h行直接PCI的AMI患者进行了1年的随访，根据Rentrop分级将侧支循环分为3组（0级、1级、2～3级），结果三组患者1年后的生存率（95%、96%、97%）差异无统计学意义。Meier等［18］对行直接PCI的急性冠状动脉综合征患者进行了分析，也发现是否有冠状动脉侧支循环的死亡率差异无统计学意义。而一项Meta分析研究得出，对于冠心病患者，相较于侧支循环不良患者，侧支循环良好患者的死亡风险要降低36%（P=0.005），但此项研究亚组的分析，对于稳定性冠心病，两者差异有统计学意义，而对于亚急性心肌梗死和AMI，两者差异无统计学意义［19］。另外一项研究对发病3～28 d的亚急性心肌梗死患者进行了60个月的随诊，结果发现侧支循环良好患者的死亡率明显降低（P=0.009）［20］。

虽然存在争议，但通过文献分析可以发现，对于AMI患者，尤其是发病小于6 h的患者，不论是否行直接PCI，其冠状动脉侧支循环情况与死亡无明显关系［17-19］。本研究结果与此一致。与其他研究最大的不同之处在于，本研究中的研究对象具有更佳的一致性，即研究对象是只有一支心外膜大血管闭塞且成功进行直接PCI的发病不超过12 h的老年STEMI患者，且两组的Gensini评分是相似的，同时本研究将直接PCI成功的标准定为术后血流达到TIMI血流分级Ⅲ级，而非其他相关研究的标准，即术后血流达到TIMI血流分级Ⅱ～Ⅲ级，由此尽可能使研究人群限定在比较理想的范围内，减少了其他因素对研究结果的干扰，所以本研究结果更加可信。

既往对于冠状动脉慢性完全闭塞（chronic total occlusion，CTO）病变的研究基本表明，不论是稳定型心绞痛合并CTO病变患者［21］，还是急性心肌梗死合并CTO病变患者［22］，相对于CTO病变相关侧支循环不良患者，冠状动脉侧支循环良好的患者都可提高生存率，前者的生存率提高66.7%［21］，后者提高50%［22］。但本研究结果提示冠状动脉侧支循环对于急性完全闭塞（acute total occlusion，ATO）病变的影响与CTO病变是不一致的，其原因可能有：（1）主要与急性期侧支循环的血流对心肌梗死区灌注不充分有关，即侧支循环的供血从量级上讲与闭塞的大冠状动脉的供血相差很大，这些供血不足以扭转冠状动脉闭塞及开通后带来的影响。有研究表明，在急性心肌梗死初始6 h内，只有48%有可见的与梗死区相关的侧支循环，1～14 d达到92%，但这些侧支循环血流量的量级在急性期比较低，一般是Rentrop 0～1级，这样的低流量对心肌的保护作用有限［5］。虽然未行再灌注治疗的死亡率更高，有侧支循环为16%，无侧支循环为19%，但两者差异无统计学意义［23］。同时对于行直接PCI的AMI患者的死亡率则较低，Rentrop分级0级、1级及2～3级的死亡率分别为5%、4%和3%，但它们之间差异仍无统计学意义［24］。这说明AMI急性期出现的侧支循环是否良好对死亡影响有限，对死亡影响最大的因素为是否及时开通罪犯血管。（2）与冠状动脉侧支循环动态改变有关。众所周知，时间是影响侧支循环形成的重要原因，只要有狭窄或完全闭塞存在，随着时间的推移，侧支循环良好程度越来越高。另一方面，如果闭塞血管已经开通且狭窄解除，随着时间的推移，侧支循环会逐渐消退。本研究都是直接PCI成功的患者，在随诊1年的过程中，理论上讲大部分患者将由侧支循环良好逐渐消退为侧支循环不良。综合以上两点，对于ATO并行直接PCI成功的患者，良好的侧支循环对心肌保护作用只存在于血管开通形成有效灌注之前。这也是很多研究关于冠状动脉侧支循环对AMI急性期（尤其是发病6 h内）和对冠心病稳定期（如CTO病变）预后影响有很大差别的可能原因。

MBG对预后也有明显影响，是体现AMI再灌注治疗后是否形成有效心肌组织灌注的优良指标。对于行直接PCI的AMI患者，Hoffmann等［25］和Napodano等［26］的研究表明，相对于较高级别的MBG，较低水平的MBG患者左心室功能受损更重。曾勇等［27］的研究表明，对于行直接PCI的AMI患者，较低水平的MBG患者随访期间主要不良事件发生率也更高。本研究提示，MBG对患者的死亡有明显影响，冠状动脉侧支循环良好的患者术后MBG 3级的比率是冠状动脉侧支循环不良患者的4.554倍，这说明开通罪犯血管后是否形成有效的再灌注对预后同样有显著影响，与既往研究结果一致。所以对于患者，不但要及时进行再灌注治疗，而且还要尽量形成有效的再灌注，这样才能更大限度地降低死亡率；再灌注治疗成功的标准不但要达到TIMI血流分级Ⅲ级，更要达到MBG 3级，即形成有效再灌注。

总之，对于只有一支心外膜冠状动脉急性闭塞且成功进行直接PCI的发病不超过12 h的老年STEMI患者，急性期的冠状动脉侧支循环是否良好对随诊12个月的全因死亡没有明显直接影响；但冠状动脉侧支循环良好的患者在直接PCI术后MBG 3级的比率更高，Killip心功能分级≥Ⅱ级的比率更低，而术后MBG 3级、Killip心功能分级≥Ⅱ级对全因死亡的影响分别是负性和正性的，说明良好的冠状动脉侧支循环仍然能对预后产生间接有益的影响。