替格瑞洛早期停药的原因分析及处理对策

牟红圆，盛力

替格瑞洛是新一代P2Y12受体拮抗剂，具有更快速、更有效的抗血小板聚集作用，广泛应用于急性冠脉综合征（ACS）患者及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后患者的治疗。2016年美国心脏病学会（ACC）与美国心脏协会（AHA）指南推荐：阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗( DAPT) 是ACS和PCI患者的基础抗血小板治疗方案，且将优先选择替格瑞洛作为Ⅱa级推荐[1]。2017欧洲心脏病学会（ESC）《ST段抬高型急性心梗（STEMI）管理指南》也将替格瑞洛列为Ⅰa级推荐药物[2]。替格瑞洛可引起呼吸困难、出血及心律失常等不良反应，导致部分患者早期停药，增加了心血管不良事件发生风险。本文旨在对替格瑞洛早期停药原因方面进行综述，提出患者早期停用替格瑞洛后的个体化治疗策略。

1 替格瑞洛的药效学特征

替格瑞洛是一种新型环戊基三唑嘧啶类（CPTP）P2Y12受体拮抗剂，其本身为活性药物，无需经肝脏酶代谢转化，主要经过细胞色素P 450（CYP）3A4代谢，不受肝CYP2C19基因多态性影响。其主要代谢产物为ARC124910XX，也是一种有效的P2Y12受体拮抗剂。替格瑞洛及其活性代谢产物AR-C124910XX均通过可逆性结合于P2Y12受体变构区使受体构象变化，抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的P2Y12受体信号传导通路，发挥抑制血小板聚集作用。替格瑞洛及其活性代谢产物AR-C124910XX在体内吸收迅速，最大药物浓度达峰时间（Tmax）中位数分别为1.3～ 2.0 h和1.5～3.0 h，平均半衰期分别为7 h和8.5 h，其主要通过肝脏代谢和胆汁分泌清除[3]。

2 替格瑞洛的停服原因

多项研究发现，替格瑞洛早期停药常有发生。PLATO研究纳入18 624例ACS患者，随访1年发现，提前停服替格瑞洛患者比例占23.4%[4]。PEGASUS-TIMI54研究显示, PCI后患者1年内替格瑞洛停服率高达25.5%[5]。一项纳入66 870例冠心病患者的荟萃分析显示，口服替格瑞洛患者过早停药的发生率约25%[6]。大量研究证实，药物不良反应是患者早期停服替格瑞洛的常见原因，其中呼吸困难、轻/中度出血及心律失常为主要原因[7]。

2.1 呼吸困难呼吸困难是替格瑞洛常见的不良反应。替格瑞洛引起呼吸困难常发生于服药后1～2周，多为轻至中度, 部分患者呼吸困难呈自限性，无需停药或停药后立即消失。PLATO研究显示，与氯吡格雷相比，口服替格瑞洛患者呼吸困难发生率显著升高（13.8%vs. 7.8%，P＜0.001）[4]。替格瑞洛引起呼吸困难的机制尚不清楚。WITTFELDT等[8]研究发现，与安慰剂组相比，随着腺苷浓度增加，替格瑞洛呼吸困难发生率显著增高。进一步研究证实呼吸困难与替格瑞洛抑制钠依赖性平衡型核苷转运体1（ENT-1），减少细胞对腺苷的摄取，使血浆腺苷水平升高[9]。此外，腺苷作用支气管壁上腺苷A2受体，激活肺迷走神经C纤维引起呼吸困难[10]。另有研究发现，与既往无慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史的患者相比，有COPD病史患者服用替格瑞洛后呼吸困难发生率显著增加（26.1%vs. 16.3%，P=0.0003），可能与患者体内腺苷受体激活阈值较低和敏感性升高相关[11]。替格瑞洛所致呼吸困难与心脏或肺部疾病无关[12]。

2.2 出血事件抗血小板药物发挥抑制血小板聚集作用同时增加出血风险，药物抗血小板聚集作用越强，出血风险越高。替格瑞洛引起出血事件主要包括皮下出血、消化道出血及鼻出血等。PLATO研究显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛主要增加非冠状动脉旁路移植（CABG）手术相关出血事件发生率（4.5%vs. 3.8%，P=0.03）[4]。与氯吡格雷相比，替格瑞洛发挥更快速、更有效的抑制血小板聚集作用是导致其出血率高的主要原因之一。此外研究发现，临床危险因素与出血事件发生相关，如2型糖尿病患者自身的微血管损伤以及伤口难以愈合等临床特征，均为出血风险高危因素。另外，女性患者血浆抗凝血酶Ⅲ和凝血因子水平较低，导致相关出血发生率高于男性患者（32.5%vs.20.6%，P=0.008）[13]。

2.3 心律失常PEGASUS-TIMI 54研究提示，慢性心律失常也是患者早期停用替格瑞洛的常见原因[14]。Scirica等[15]纳入2908例ACS患者研究发现,与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗组患者更易发生长达3 s以上的窦性停搏（5.8%vs. 3.6%，P=0.006），且具有无症状和夜间发作的特点。替格瑞洛引起慢性心律失常的原因可能为：①替格瑞洛通过抑制ENT-1影响腺苷代谢，导致心房和心室腺苷浓度升高，从而激活迷走神经介导的夜间心动过缓；②腺苷可影响心肌细胞自律性，抑制房室结传导功能，从而产生负性驱动效应[16]；③研究发现，窦性停搏常发生于ACS急性期，急性缺血期腺苷介导的冠状动脉血流量增加，腺苷与腺苷四种受体（A1、A2A、A2B和A3）结合对心脏缺血再灌注起到保护作用，导致腺苷浓度升高，从而抑制窦房结和房室结传导功能，引起缓慢性心律失常[15,17]。

2.4 药物间相互作用替格瑞洛与其他药物联用会增加不良反应发生风险，也是导致患者早期停药原因之一。①已知替格瑞洛主要代谢产物由CYP3A4代谢途径转化，故经该酶系代谢的药物可影响替格瑞洛生物学效应：如强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑和克拉霉素等）使药酶活性减弱，使底物代谢变慢，血药浓度上升，从而干扰替格瑞洛代谢，增加替格瑞洛最大血药浓度。研究发现，与酮康唑共同给药时，替格瑞洛最大血药浓度升高2.4倍，并显著增加出血风险[18]。强效CYP3A4诱导剂（利福平）与替格瑞洛共同给药，替格瑞洛最大药物浓度降低73%，替格瑞洛半衰期从8.4 h降至2.8 h，显著降低抑制血小板聚集作用，并与利福平竞争性抑制CYP3A4有关[19]。②他汀类药物（辛伐他汀和阿托伐他汀）与替格瑞洛均通过CYP3A4代谢途径，替格瑞洛与CYP3A4底物间可产生竞争性抑制，降低替格瑞洛最大药物浓度，从而降低其抗血小板作用。研究发现，替格瑞洛分别与辛伐他汀和阿托伐他汀联用时，辛伐他汀和阿托伐他汀最大血药浓度分别升高81%和23%，与阿托伐他汀相比，辛伐他汀对CYP3A4代谢途径依赖性更高，导致辛伐他汀与其他他汀类药物显著的药代动力学差异，从而增加横纹肌溶解等严重不良反应发生，因此不推荐替格瑞洛与40 mg以上剂量的辛伐他汀同服[20]；③IMPRESSION研究发现，吗啡可兴奋胃肠道平滑肌，提高其张力，使胃蠕动减慢和排空延迟，并抑制消化腺的分泌，降低替格瑞洛的吸收，导致替格瑞洛及其活性代谢产物最大血浆浓度分别降低了36%和37%，延迟替格瑞洛最大血浆浓度的达峰时间（4 hvs. 2 h，P=0.004），进而延缓、减弱替格瑞洛抑制血小板聚集作用[21]。此外，替格瑞洛与强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂（如地高辛、环孢素等）联用可能会增加替格瑞洛最大血药浓度，若无法避免联合用药，应进行适当的临床或实验室监测。

2.5 其他血小板高反应性（HPR）临床表现为患者对血小板P2Y12受体拮抗剂产生抵抗现象。临床上替格瑞洛作为氯吡格雷抵抗患者的替代药物，仍存在替格瑞洛HPR现象。HRP与主要心血管事件和支架内血栓形成风险呈正相关。一项纳入809例ACS患者研究发现，替格瑞洛组HPR的发生率为1.9%[22]。一项Mata分析发现，口服替格瑞洛的患者中，1.5%的患者发生HPR[23]。此外，经济条件差及偏远地区无法获得抗血小板药物也是患者早期停药的原因。

3 替格瑞洛停服后的处理对策

3.1 替格瑞洛与氯吡格雷之间转换对于口服替格瑞洛出现严重不良反应患者，临床上常采用氯吡格雷进行替换，并将标准剂量替格瑞洛转化为氯吡格雷（300 mg负荷剂量，75 mg qd维持剂量）的治疗方案称为降级治疗。治疗期间，国外替格瑞洛转换为氯吡格雷发生率为9%，国内发生率为30%[7]。SWAP-4研究显示, 替格瑞洛转换为氯吡格雷后，抑制血小板聚集作用明显降低，在开始给予氯吡格雷75 mg剂量维持方案之前使用负荷剂量（600 mg）可减轻这种现象的发生，且给予负荷剂量的最佳时间为最后一次口服替格瑞洛后24 h内[24]。此外，一项纳入602例STEMI患者接受PCI后随访12个月的研究发现，替格瑞洛转换为氯吡格雷的比例为48.6%，降级治疗组、替格瑞洛组、氯吡格雷组间主要心脏不良事件（MACE）及大出血发生率均无显着差异[25]。因此，对于因替格瑞洛导致严重不良反应而早期停药的患者，可考虑转换为氯吡格雷替代治疗策略。

3.2 应用低剂量替格瑞洛目前，口服替格瑞洛标准剂量为180 mg负荷剂量后给予90 mg bid维持剂量。研究发现与高加索人相比，亚洲人可能具有血栓形成、出血倾向等风险，低剂量替格瑞洛可能成为亚裔患者更好的选择[26]。一项入选180例冠心病患者的研究发现，与标准剂量氯吡格雷组（600 mg负荷剂量，75 mg qd维持剂量）相比，替格瑞洛60 mg bid和90 mg bid抑制血小板聚集作用更强，且替格瑞洛60 mg bid剂量组的呼吸困难发生较低（7.1%vs. 19.0%；P=0.09），耐受性较好[27]。PEGASUS-TIMI54研究[5]纳入21 162例既往1～3年前患心肌梗死病史的患者，随访33个月发现，与标准剂量替格瑞洛相比，低剂量替格瑞洛（60 mg bid）可更显著降低心血管死亡、心肌梗死或中风风险。Xue等[28]对62例中国ACS患者进行研究发现，半剂量替格瑞洛（90 mg负荷剂量，45 mg bid维持剂量）对血小板聚集的抑制作用与标准剂量替格瑞洛相似，抑制作用均明显强于标准剂量氯吡格雷组。He等[29]对30例中国冠心病患者进行随机、交叉实验研究发现，与标准剂量氯吡格雷（75 mg qd）相比，四分之一标准剂量替格瑞洛（22.5 mg bid）具有更强的抑制血小板作用。服用1/4标准剂量替格瑞洛的患者耐受性良好，研究中未出现呼吸困难和出血等不良反应。低剂量替格瑞洛在降低不良事件发生率、改善预后、减轻药品经济负担的同时，增强患者用药依从性。因此，使用低剂量替格瑞洛治疗对中国患者益处更大。未来仍需大量临床研究，进一步确定替格瑞洛最佳应用剂量。

3.3 其他对于替格瑞洛引起的不良反应，可给予适当对症、支持治疗，改善患者不适症状及焦虑状态，减少早期停药现象发生。Wittfeldt等[30]研究发现，茶碱可显著减弱腺苷诱导的冠状动脉血流速度（CBFV），抑制腺苷发挥作用，减轻替格瑞洛引起的呼吸困难，临床上可适当联合茶碱缓解呼吸困难症状。PLATO-PLATELET研究[31]显示：质子泵抑制剂抑制同工酶CYP2C19的活性，从而抑制CYP2C19酶的代谢途径，使氯吡格雷的药代动力学变化，降低药效，增加心血管事件发生风险。而替格瑞洛不经CYP2C19酶的代谢途径，替格瑞洛联用质子泵抑制剂，其抗血小板作用不受影响，因此，对于有胃肠道出血倾向的患者，可适当联合应用质子泵抑制剂。此外，建议患有病态窦房结综合征、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞或心动过缓等疾病患者谨慎使用替格瑞洛，若用药后传导阻滞加重，可考虑植入永久起搏器[32]。

4 总结与展望

综上所述，替格瑞洛是一种可逆性P2Y12受体拮抗剂，其特点是起效快，作用强，尤其对于ACS患者预防血栓性心血管事件更有效，可降低全因死亡率。约1/4的患者在随访时过早停用替格瑞洛。替格瑞洛相关不良事件，包括呼吸困难、出血及心律失常等，导致患者治疗依从性差。因此，对口服替格瑞洛患者早期提供健康教育及综合咨询，定期监测相关指标，尽量减少早期停用标准剂量替格瑞洛现象发生。一旦患者早期停服替格瑞洛，应用低剂量替格瑞洛治疗方案或转化为氯吡格雷治疗，必要时可适当联合应用茶碱、质子泵抑制剂等对症支持治疗。给予患者规范化、个体化的最佳抗血小板治疗方案，改善其治疗依从性，降低心血管不良事件发生风险，对疾病预后具有深远的临床意义。