以肾上腺皮质癌为首要表现的多发性内分泌腺瘤病1型一例

纪群 全会标 陈开宁 陈存仁 王斐 方团育

患者，女，64岁，因“发现血糖升高10年，双足破溃半个月”于2018年7月3日入我科。患者10年前因体检发现血糖升高诊断为“2型糖尿病”，未治疗，3年前曾短期使用胰岛素降糖，后自行停用，未监测血糖，半个月前出现双足第一足趾溃烂，伴流脓。既往史：高血压病病史1年，未服用降压药物，曾因腰椎间盘突出行手术治疗，否认糖皮质激素使用史及胰腺炎病史；15岁月经初潮，周期规律，45岁绝经，绝经后无异常阴道出血，曾因“宫外孕”行右侧输卵管切除术，后未再生育；否认糖尿病家族史。为求进一步治疗来我院，门诊以“糖尿病足”收入我科。入院体格检查：体温36.3 ℃，脉搏87次/分，呼吸20次/分，血压146/89 mmHg，神志清楚，营养中等，满月脸、多血质，皮肤菲薄，无向心性肥胖、水牛背、皮肤紫纹、肢端肥大。毛发浓密，唇部可见髭毛，乳房可见短毛，心、肺、腹及神经系统体格检查无明显异常，双下肢无水肿，双足第一足趾破溃、流脓。辅助检查：肾上腺相关检查：血钾2.78 mmol/L(3.50～5.30 mmo/L，括号内为正常参考值范围，以下相同)，血钠144.5 mmol/L(137.0～147.0 mmol/L)；早晨8时、下午4时及午夜12时的促肾上腺皮质激素(ACTH)水平分别为1.0 pg/ml、1.0 pg/ml、1.0 pg/ml(7.2～63.3 pg/ml)，早晨8时、下午4时及午夜12时的皮质醇(CORT)水平分别为658 nmol/L、602 nmol/L、646 nmol/L(79～535 nmol/L)。性激素：睾酮(T)6.80 nmol/L(0.34～1.28 nmol/L)，促黄体激素(LH)0.11 U/L(0.56～14.00 U/L)，卵泡刺激素(FSH)0.37 U/L(1.38～5.47 U/L)。24小时尿香草苦杏仁酸(VMA)阴性，血肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺水平正常，肾素-血管紧张素-醛固酮系统：肾素活性、血管紧张素、醛固酮水平正常，血浆醛固酮浓度/血浆肾素浓度比值正常，卧立位试验结果正常。肿瘤标志物：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA)125、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、CA19-9、CA242、CA15-3结果均为阴性。肾上腺CT(平扫+增强)检查结果：左侧肾上腺区占位，大小为7.0 cm×5.1 cm，考虑肿瘤性病变，肾上腺皮质腺癌？病灶下极似见一粗大引流静脉汇入左肾静脉，伴左肾静脉癌栓形成。腹腔及腹主动脉旁多个淋巴结可见(图1)。甲状旁腺相关检查结果：甲状旁腺激素(PTH)163.0 pg/ml(15.0～68.3 pg/ml)，血磷0.45 mmol/L(0.85～1.51 mmol/L)，白蛋白校正后血钙2.99 mmol/L(2.1～2.5 mmol/L);肝功能检查结果：总蛋白54.9 g/L(65.0～85.0 g/L)，白蛋白26.4 g/L(40.0～55.0 g/L)；尿磷17.9 mmol/24 h(13.0～42.0 mmol/24 h)，尿钙4.54 mmol/24 h(2.50～7.50 mmol/24 h)，25-羟维生素D 23.1 ng/ml(>30.0 ng/ml)。甲状旁腺静态显像(ECT)检查结果：延迟3小时显像右侧甲状旁腺局限性浓聚影像。胰腺及胰岛功能检查结果：血淀粉酶、脂肪酶均正常，糖化血红蛋白14.2%，胰岛功能：0 min C肽0.25 nmol/L(0.37～1.47 nmol/L),120 min C肽0.74 nmol/L；糖尿病免疫三项检查结果：胰岛素抗体(IAA)、胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)均为阴性。胰腺CT检查结果：胰腺萎缩，动脉期实质内见多发小结节状明显强化灶，最大者直径约0.5 cm，部分静脉期及延迟期仍呈可见强化，余呈等密度(图2)。其他相关检查结果：血常规结果：WBC计数14.32×109/L、中性粒细胞百分比90.0%。甲状腺功能正常。垂体MRI检查未见异常。经多发性内分泌腺瘤病1型(MEN1)基因全外显子检测，发现一个杂合致病突变c.594G>A(p.W198*)，见图3。初步诊断：MEN1。给予患者甘精胰岛素12 U+赖脯胰岛素(早10 U、中8 U、晚8 U)皮下注射联合二甲双胍0.5 g每日3次口服降糖、哌拉西林舒巴坦3.0 g每12小时1次静脉滴注抗感染、硝苯地平控释片30 mg每日1次口服降压治疗，给于足部清创换药和负压吸引。建议手术切除肾上腺肿瘤，但患者及家属因个人原因拒绝。3个月后患者死亡。

图2 患者胰腺增强CT检查结果：动脉期实质内见多发小结节状明显强化灶，胰腺萎缩，如箭头所示

图3 患者MEN1基因测序图：c.594G>A(p.W198*)

讨 论

MEN1是一种同时或先后发生两种或两种以上的内分泌腺体肿瘤，是一种以增生为特征的常染色体显性遗传病，典型表现为甲状旁腺功能亢进(90%)、胰腺神经内分泌肿瘤(60%)、垂体前叶瘤(40%)、肾上腺皮质肿瘤(40%)[1]等。MEN1患者的肾上腺病变大多为无功能的增生或腺瘤，肾上腺皮质癌较少见，总发病率为MEN1中的2.6%～6.0%[2]。本例患者为中年女性，有多血质面容、多毛体征及高血压、低血钾、肾上腺占位，故不能排除肾上腺肿瘤可能；因血钙和PTH水平较高，右甲状旁腺局限性浓聚影像，甲状旁腺功能亢进诊断明确，综上，临床拟诊断为MEN1；进一步完善肾上腺功能及影像学检查，考虑肾上腺占位为分泌皮质醇及雄激素的肾上腺皮质癌，完善MEN1基因检测明确诊断为以肾上腺皮质癌为首发表现的MEN1，临床上较为少见。

MEN1肾上腺皮质癌预后较差，患者的5年总生存率仅为20%～59%。本例患者虽无明确的病理组织学证据，但CT检查对诊断肾上腺皮质癌的敏感性高达98%，肾上腺皮质肿块直径>5 cm可考虑为恶性[3]。本例患者的肾上腺肿块大小约为7.0 cm×5.1 cm，左肾静脉可见癌栓，伴腹腔及腹主动脉旁淋巴结转移，且3个月后死亡，均提示肿瘤为恶性。因该患者父母已故，无子女，故仅对其2位一级亲属姐妹进行基因检测，未发现该位点突变。后反复追问其家族史，2位姐妹与患者为同母异父，故推测患者的致病基因来自于其父亲。胰腺神经内分泌肿瘤为MEN1的常见组成成分，该患者有糖尿病史和胰腺多发结节灶，故需注意是否合并胰腺神经内分泌肿瘤，经胰腺内分泌及外分泌功能检查后排除肿瘤可能，胰腺CT检查结果见多发小结节强化灶，考虑肾上腺皮质癌转移的可能性较大。

叶蕾等[4]曾对肾上腺皮质癌为主要表现的MEN1的家系报道，他们通过对121例MEN1患者的随访发现，33.9%有肾上腺病变，其中65.1%为无功能腺瘤，25.6%为高皮质醇血症腺瘤，2.3%为醛固酮瘤；肾上腺皮质癌仅占肾上腺病变的4.7%[5]，在121例MEN1患者中发生率仅为1.5%。国外一项研究也发现，38例MEN1患者中仅1例发生肾上腺皮质癌，且MEN1患者的无功能肾上腺病变有发展为肾上腺皮质癌的潜在风险[6]。MEN1肾上腺皮质癌的临床表现包括高皮质醇血症、女性化、男性化及无功能肿瘤；而以皮质醇增多合并男性化的患者国内报道较少。既往文献报道在1 187例MEN1患者中发现18例MEN1肾上腺皮质癌患者[3]，其中无功能性占38.8%(7/18)，高皮质醇血症占22.2%(4/18)，男性化占22.2%(4/18)，女性化占11.1%(2/18)，男性化合并高皮质醇血症的仅占5.6%(1/18)。而本例患者肾上腺皮质癌累及整个肾上腺皮质，表现为皮质醇增多症合并男性化，为少见病例。

MEN1是一种抑癌基因，位于染色体11q13，编码menin蛋白，大多数突变位于10个外显子中，也有少数内含子突变位点[7]，导致MEN1基因失活[2]。大部分突变为移码突变，少数为无义和错义突变[8]，目前已知的menin功能域有5个：3个JunD作用区、1个Smad3作用区和1个NF-κB作用区，这些功能域在转录及细胞生长调节中发挥效应。该患者为c.594G>A突变，发生在突变较少的Smad3区，为无义突变，该突变可导致蛋白质翻译的提前终止，从而导致肿瘤发生。有关文献报道发生肾上腺皮质癌的MEN1基因突变包括c.400_401insC、p.Ser443Tyr和p.E45V，而该患者基因突变在千人基因组及ESP6500等人群数据库中均未见收录，根据美国遗传学会(ACMG)对变异序列分类的指南，该突变为致病突变，在发生肾上腺皮质癌的MEN1基因突变中可能为一个新突变。

综上，肾上腺皮质癌为MEN1中少见的肿瘤组分，患者预后较差，MENl患者的无功能肾上腺病变有发展为肾上腺皮质癌的潜在风险，故对于存在肾上腺占位的MEN1需定期随诊。MEN1基因检测为确诊MEN1的主要理论依据，也为患者一级亲属的早期诊断和临床干预提供了可靠的依据。c.594G>A突变可能为肾上腺皮质腺癌的MEN1基因突变中一个新突变。