非酒精性脂肪肝患者血清铁蛋白与γ-谷氨酰转肽酶、脂肪肝指数的相关性研究

高蕾 李阔 崔雯霞 潘丰慧 杨海燕 李曼 胡云

随着我国肥胖人群增加，非酒精性脂肪肝(NAFLD)患病率随之明显升高。NAFLD包括一系列进展的肝脏疾病，包括单纯性肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎及肝硬化[1-2]。NAFLD诊断的金标准为肝脏活检，因其为有创操作，临床应用受到限制[3]。近年来出现多种无创检查方法用于评估NAFLD的严重程度，如临床应用γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)水平评估肝脏炎症程度,应用脂肪肝指数(FLI)辅助判断肝脏脂肪变性程度[4-5]。血清铁蛋白(SF)是肝脏合成的一种铁储存蛋白，临床上遗传性血色素病和自身免疫性疾病患者可见SF水平升高[6]。但近年来有研究发现肥胖相关的疾病如代谢综合征、胰岛素抵抗患者的SF水平也升高[7-8]。本研究现进一步探讨SF与NAFLD患者γ-GT、FLI的相关性。

对象与方法

1.对象：2016年8月～2018年4月于我科就诊患者861例，其中NAFLD患者394例，均符合2010年中华医学会肝脏病学分会关于NAFLD的诊断标准[9]：(1)肝脏影像学检查结果符合弥漫性脂肪肝的诊断标准；(2)无大量饮酒史(每周酒精摄入量：男性<140 g，女性<70 g)；(3)无病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等。排除标准：(1)急、慢性炎症患者，包括急慢性病原体感染、自身免疫性疾病等；(2)恶性肿瘤患者；(3)慢性心、肺功能不全患者；(4)遗传性血色素疾病及血液病患者。根据SF水平将861例患者分为正常组(SF≤320 ng/ml，624例)和高SF组(SF>320 ng/ml，237例)，其中正常组男497例，女127例，年龄18～96岁，平均年龄(58.6±16.2)岁；高SF组男231例，女6例，年龄24～93岁，平均年龄(55.1±13.4)岁。本研究通过我院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)一般资料收集：收集所有患者的一般资料，包括性别、年龄、身高、体重、腰围，并计算BMI。

(3)肝脏超声检查：受试者于清晨空腹状态下由固定专职医生采用美国LOGIQ7彩色超声诊断仪行肝脏超声检查。

结 果

1.两组患者一般资料和临床资料比较：高SF组患者腰围、BMI、NAFLD患病率、ALT、AST、γ-GT、FLI、ALB、TG、TC、HDL-C、HbA1c、Hb、PLT、SF均明显高于正常组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料和临床资料比较

2.SF与各临床指标的相关性分析:Pearson相关分析结果显示，SF与腰围、BMI、ALT、AST、γ-GT、Alb、TG、TC、LDL-C、Hb、FLI均呈正相关，与年龄、HDL-C、PLT计数均呈负相关(P<0.05)。而与TBIL、DBIL、HbA1c无明显相关性(P>0.05)。见表2。

3.SF与NAFLD患病率的logistic回归分析:将861例患者按SF水平从低到高四等分成Q1组(33.3～116.1 ng/ml)、Q2组(118.1～213.0 ng/ml)、Q3组(213.3～346.9 ng/ml)、Q4组(347.0～1 177.4 ng/ml)，各组NAFLD患病率分别为29.3%、37.4%、50.9%、65.6%。将Q1组(模型1)NAFLD患病率的OR值设为1，随着SF递增，Q2～Q4组NAFLD患病率的OR值(95%CI)逐渐增加，趋势P<0.001；校正年龄、性别后(模型2)，Q2～Q4组NAFLD患病率的OR值(95%CI)逐渐增加，趋势P<0.001；校正年龄、性别、BMI、ALT、AST、γ-GT、TG、TC、LDL-C、HDL-C、HbA1c、Hb、PLT计数后(模型3)，Q2～Q4组NAFLD患病率的OR值(95%CI)逐渐增加，趋势P=0.006。见表3。

4.NAFLD患者SF与γ-GT、FLI的logistic回归分析：进一步将394例NAFLD患者根据SF水平从低到高四等分成N1组(36.00～160.10 ng/ml)、N2组(161.10～264.70 ng/ml)、N3组(265.10～422.8 ng/ml)、N4组(426.0～1 315.0 ng/ml)。将N1组γ-GT>正常值上限(ULN)的OR值设为1，随着SF递增，N2～N4组γ-GT异常的OR值(95%CI)逐渐增加，趋势P<0.001；校正年龄、性别后，N2～N4组γ-GT异常的OR值(95%CI)逐渐增加，趋势P<0.001；进一步校正年龄、性别、腰围、TC、TC、Hb、PLT计数后，N2～N4组γ-GT异常的OR值(95%CI)逐渐增加，趋势P=0.002。见表4。将N1组FLI>60的OR设为1，随着SF递增，N2～N4组的OR值(95%CI)均增加，趋势P<0.001；校正年龄、性别后,N2～N4组FLI>60的OR值(95%CI)均增加，趋势P=0.017；进一步校正年龄、性别、腰围、Hb、PLT计数后，N2～N4组FLI>60的OR值均增加，趋势P=0.005。见表5。

表4 NAFLD患者SF与γ-GT异常的logistic回归分析

表5 NAFLD患者SF与FLI>60的logistic回归分析

讨 论

SF是一种铁储存蛋白，可反映机体铁贮存情况，临床常用于贫血的鉴别诊断。同时SF也是一种急性时相蛋白，在出现全身炎症反应时明显升高。但近年有研究发现，高SF水平与胰岛素抵抗、代谢综合征等密切相关[7]。同时大多数NAFLD患者伴有肥胖、糖代谢紊乱、血脂异常、胰岛素抵抗等，被称为是代谢综合征的肝脏表现[10]。本研究结果提示，高SF组患者的腰围、BMI、NAFLD患病率、肝酶水平(ALT、AST、γ-GT)、血脂水平(TG、TC)、FLI等均显著高于正常组；随着SF四分位水平升高，NAFLD患病率逐渐增加，表明SF与NAFLD患病风险有明显相关性，这与既往研究结果一致[11-12]。进一步相关分析结果也显示，SF与γ-GT、FLI明显相关。

超声检查对脂肪肝的诊断仅限于发现影像学改变，但对脂肪肝严重程度的判断存在困难。FLI综合肥胖相关指数(腰围、BMI)、肝酶(γ-GT)、血脂(TG)等多项指标可用于评估脂肪肝的严重程度[4]。一项研究纳入了405例NAFLD患者，其中294例经肝脏穿刺病理活检诊断为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，NASH组患者SF水平明显高于非NASH组，血清SF联合BMI、AST、PLT计数、糖尿病、高血压等指标共同构建的评分系统对NASH的预测准确性可达81%[13]。也有研究发现，FLI与胰岛素抵抗有关，可用于评估胰岛素抵抗程度[14]。本研究对NAFLD患者进行分析发现，SF与γ-GT相关，随着SF水平升高，γ-GT水平也逐渐升高，FLI>60的风险亦逐渐增加。一项来自美国的研究纳入了628例经肝脏穿刺病理活检诊断为NAFLD的患者，结果显示，与低SF组比较，高SF组患者肝脏的脂肪变性、肝细胞气球样变性、非酒精性脂肪性肝炎发生率及肝脏纤维化的分级程度明显升高[12]，该研究直接比较了高SF组与正常组的肝脏病理情况，本研究因条件限制，无法获得患者的病理指标，所以采用FLI这项间接指标来反映肝脏病理情况，但研究结果与其一致。本研究通过分析与脂肪变性间接相关的指标γ-GT和FLI发现，SF与其二者有相关性，但不足之处在于无法通过肝脏穿刺病理活检来确定NAFLD患者的肝脏脂肪变性程度及纤维化程度。

高SF水平致NAFLD发生的可能机制包括以下两个方面：(1)SF水平升高导致机体铁超载，铁氧化应激产生活性自由基(ROS)、丙二醇(MDA)、高氧化物歧化酶-2(SOD2)等物质，可加重脂质的氧化、肝细胞DNA的破坏，进而加重肝细胞的凋亡[15]；(2)研究表明，SF水平与胰岛素敏感性呈负相关[16]，高SF水平致胰岛素敏感性下降，导致游离脂肪酸增多，增加了肝脏中的脂质累积，并导致肝脏功能障碍[17-18]。高SF水平导致肝脏发生纤维化的可能机制为肝脏内铁元素与其他细胞因子协同激活肝脏星状细胞，促进其增殖分化，进一步诱发肝脏纤维化[11]。

综上所述，高SF水平与NAFLD患病率明显相关，且NAFLD患者SF与γ-GT、FLI明显相关，SF可作为NAFLD早期诊断的指标。