中国炎症性肠病生物制剂使用现状的系统回顾和Meta分析

张巧 曾健 周金秋 蒙张敏 黄晓丽 甘华田

炎症性肠病(IBD)是一组病因及发病机制至今尚未完全清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。2007年9月中国食品药品监督管理局(SFDA)批准英夫利昔单抗(IFX)用于治疗CD，开启了中国IBD生物治疗的新时代，为中国IBD患者带来福音。遗憾地是，目前中国生物制剂治疗IBD的整体情况尚不清楚。本研究旨在全面收集国内外相关文献，采用Meta分析方法分析中国IBD生物制剂使用的整体情况、疗效、不良反应等，为IBD生物制剂在中国的进一步应用提供依据。

材料与方法

1．文献检索与资料收集：检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、PubMed、Medline、EMBASE、Cochrane图书馆，文献检索时间为2007年9月～2019年5月。中文数据库检索关键词：炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、生物制剂、单克隆抗体、TNF-α、类克、英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、那他珠单抗、维多珠单抗、优特克单抗，英文数据库检索关键词：Inflammatory bowel disease,Crohn’s disease,Ulcerative colitis,Infliximab,Adalimumab,Certolizumab,Golimumab,Natalizumab,Vedolizumab,Ustekinumab,Biological agents,TNF-α,China,Chinese。手工检索中华医学会全国消化系统疾病学术会议等文献。搜索纳入文献的参考文献，联系作者获取原始文献未报告的数据。

2．纳入与排除标准

(1)中国IBD生物制剂使用概况分析纳入标准：①中国大陆确诊IBD患者；②治疗方案含生物制剂；③临床研究。排除标准：①二次研究如综述、系统评价、Meta分析；②重复、基础研究；③治疗对象非中国大陆IBD患者或治疗方案无生物制剂。

(2)生物制剂治疗中国IBD疗效和不良反应分析纳入标准：①研究类型为随机对照试验(RCT)；②研究对象为中国大陆IBD患者；③治疗方案含生物制剂；④结局指标至少包含以下1项:临床缓解、黏膜愈合、不良反应。排除标准：①二次研究如综述、系统评价、Meta分析；②重复、基础研究；③治疗对象非中国大陆IBD患者或治疗方案无生物制剂；④纳入文献无病例入选标准或未提及诊断及终点指标判断依据。

3．数据提取、质量评价：由2名研究者独立筛选文献、提取数据、建立数据库并交叉核对采集的数据，如有异议通过双方讨论或由第三人判断。按照Cochrane协作网偏倚风险评价标准[1]，由2名研究者独立评价文献质量。

4．统计学处理：应用RevMan 5.3软件进行统计分析。临床缓解率(或黏膜愈合率、不良反应率)=临床缓解人数(或黏膜愈合人数、产生不良反应人数)/生物制剂治疗总人数×100%。终点观察指标为计数资料，采用比值比(OR)和95%可信区间(CI)表示。采用χ2检验评估各研究间异质性，以P<0.05为差异有统计学意义。若P>0.05且I2<50%，提示各研究间在统计学上显示同质性，采用固定效应模型分析，否则采用随机效应模型。以OR为横坐标，SE(log[OR])为纵坐标绘制漏斗图，若漏斗图形状较对称，表明该研究无明显发表偏倚，否则存在发表偏倚。

结 果

1．文献检索结果：共检索出相关文献3 638篇，根据纳入排除标准进行文献筛选，最终纳入213篇文献进行中国IBD生物制剂使用概况分析，23篇文献进行生物制剂疗效和不良反应Meta分析。

2.临床研究文献及生物制剂使用人数：自2008年郑家驹等[2]发表了第一篇使用生物制剂治疗CD的个案报道后，有关文献报道及使用人数逐年增多，10年间共累计报道9 174例患者使用生物制剂。见图1。

图1 中国2008～2018年IBD生物制剂使用概况(A：文献发表情况；B：IBD生物制剂使用人数)

3.中国IBD生物制剂使用率：我国UC患病率约为11.6/10万，CD约1.4/10万[3-5]。中国国家统计局统计数据显示，2018年中国总人口为139 538万人，据此初步估算，中国IBD患病人数约181 399例，由此初步得出中国IBD患者生物制剂使用率约为5.06%(使用人数/患病人数，9 174/181 399)。

4.中国IBD使用生物制剂类型、用法及使用患者 的年龄、性别分布：中国市场2008～2018年应用于IBD治疗的生物制剂只有IFX和阿达木单抗(ADA)，其中99.30%的IBD患者使用IFX，仅0.70%患者使用ADA。IFX用于CD治疗多于UC(2.36∶1)，男性多于女性(1.70∶1)。使用IFX患者年龄最小为2岁[6]，最大为77岁[7]。IFX最小使用剂量为3.5 mg/kg[8]，最大剂量为5.0 mg/kg，使用方法采用先诱导缓解，后维持缓解的国际推荐方案。

5.IBD生物制剂疗效及不良反应：为更加准确地分析我国IBD生物制剂疗效及不良反应，我们对纳入的23篇RCT文献进行Meta分析。由于使用ADA的文献较少且不满足纳入标准，因此生物制剂仅指IFX。共7篇文献阐明了具体随机分配方案，23篇均正确采用盲法，数据描述完整、无选择性报告结果，文献质量较高。纳入文献的基本特征见表1、2。

表1 IFX单独治疗中国IBD的Meta分析纳入文献基本特征

表2 IFX联合免疫抑制剂治疗中国IBD的Meta分析纳入文献基本特征

(1)IBD生物制剂单独使用的疗效：14篇文献共1 090例患者被纳入分析。IFX治疗组临床缓解率为60.91%(148/243)、黏膜愈合率为38.10%(88/231)，均明显高于非IFX治疗组[45.68%(111/243)、25.54%(59/231)]，差异有统计学意义(OR=1.92，95%CI1.32～2.79，P=0.000 6；OR=1.92，95%CI1.26～2.93，P=0.002)。其中IFX治疗UC临床缓解率、黏膜愈合率分别为65.38%(85/130)、32.76%(19/58)。治疗CD临床缓解率、黏膜愈合率分别为58.90%(43/73)、39.88%(69/173)。见图2、3。

图2 IFX单独治疗中国IBD临床缓解率的Meta分析森林图

(2)IBD生物制剂单独使用的不良反应率：IFX治疗组不良反应发生率为10.11%(37/366)，明显低于非IFX治疗组的25.83%(93/360)，差异有统计学意义(OR=0.32，95%CI0.21～0.49，P<0.000 01)。其中IFX治疗UC、CD的不良反应率分别为10.88%(21/193)、10.78%(11/102)。不良反应主要包括胃肠道反应、过敏反应、肝肾功能异常、咽喉炎、头痛、肺炎、霉菌感染、白细胞及血小板计数降低等。见图4。

图3 IFX单独治疗中国IBD黏膜愈合率的Meta分析森林图

图4 IFX单独治疗中国IBD不良反应率的Meta分析森林图

图6 IFX联合AZA治疗中国IBD黏膜愈合率的Meta分析森林图

(3)IBD生物制剂联合使用的疗效：9篇RCT文献共804例患者被纳入IFX联合AZA治疗的Meta分析，均为CD患者，结果显示，IFX联合AZA治疗组临床缓解率为59.58%(171/287)，黏膜愈合率为37.72%(43/114)，明显高于单药使用组[44.25%(127/287)、19.30%(22/114)]，差异有统计学意义(OR=1.91，95%CI1.36～2.68，P=0.000 2；OR=2.74，95%CI1.46～5.14，P=0.002)。见图5、6。

图5 IFX联合AZA治疗中国IBD临床缓解率Meta分析森林图

(4)IBD生物制剂联合使用的不良反应率：IFX联合AZA治疗组不良反应发生率为25.00%(74/296)，与对照组的25.68%(76/296)比较差异无统计学意义(OR=0.96，95%CI0.64～1.43，P=0.84)。见图7。

图7 IFX联合AZA治疗中国IBD不良反应率Meta分析森林图

6.发表偏倚评价：IFX单独治疗及联合治疗中国IBD的临床缓解率、黏膜愈合率、不良反应率漏斗图均对称，提示该研究无偏倚。

讨 论

传统治疗IBD的药物包括氨基水杨酸类、糖皮质激素和免疫抑制剂，但这些药物往往疗效欠佳。随着对IBD发病机制的深入研究，IBD治疗步入了免疫调节的生物学时代，针对其发病机制中各个环节的生物制剂(即对机体的免疫功能有调节作用的各类制剂)不断出现并应用到临床治疗中，包括抑制肿瘤坏死因子(TNF)制剂，抑制淋巴细胞聚集、迁移和黏附制剂，抑制1型辅助性T细胞(Th1)极化制剂，抑制T细胞活化和增殖制剂等相继问世，为IBD的治疗带来了新的曙光。本研究发现，自2008年，我国使用生物制剂治疗IBD的相关报道逐年增多，侧面反映出生物制剂在中国得到了认可和广泛应用。此外，本研究粗略计算出中国IBD患者生物制剂使用率约为5.06%，远远低于美国IBD患者的使用率14%[32]和欧洲CD患者的使用率33.8%及UC患者的使用率12.9%[33]。其可能的原因包括：(1)中国医师由于对生物制剂认识不够，使用经验不足，担心药物不良反应等原因，大多采用“上阶梯”治疗，而欧美采用“下阶梯”治疗较多；(2)生物制剂价格昂贵；(3)中国的IBD患者总体数量较欧美国家少；(4)可选择的生物制剂品种单一。因此，提高医生对生物制剂的认识水平，降低生物制剂价格，批准更多生物制剂种类在中国上市，将有利于生物制剂在中国的推广应用，进一步提高IBD患者的治疗效果及生活质量。

国外大量研究已证实了生物制剂治疗IBD的疗效。来自欧美国家的研究结果显示，单独使用IFX治疗IBD临床缓解率为38.8%～64.0%[34-35,37]，黏膜愈合率为30.0%～60.0%[36-37]。本研究也得到类似结果，发现我国IBD患者单独使用IFX的缓解率(60.91%)和黏膜愈合率(38.10%)均明显高于对照组。我们还发现，IFX联合AZA治疗CD的临床缓解率(59.58%)、黏膜愈合率(37.72%)均高于单药疗效，这一研究结果也与国外学者的报道结果一致[37-38]，提示使用生物制剂治疗中国IBD患者疗效显著。Jiang[8]等研究结果提示，我国IBD患者使用小剂量IFX(3.5 mg/kg)与标准推荐剂量(5.0 mg/kg)可取得同样较好疗效，可能与国人的基因特征与欧美人种有差异、对IFX更加敏感、产生的抗IFX抗体更少等有关；中国人种体重较欧美人种更轻等可能也是原因之一。由此我们联想到，若对于中国IBD患者可以采用小剂量生物制剂治疗，在不影响疗效的同时，不仅可以减少费用，还可以减轻药物不良反应。因此，进一步研究应用小剂量生物制剂的疗效和安全性很有必要。

在不良反应方面的Meta分析结果显示，单独使用IFX治疗IBD的不良反应发生率为10.11%，明显低于非IFX治疗组(25.83%)；即使IFX联合AZA治疗的不良反应发生率有所增高(25.00%)，但与对照组(25.68%)比较差异仍无统计学意义。这些结果与欧美地区使用IFX治疗IBD的不良反应发生率(9.96%～25.00%)[34,39]相似，提示中国人群使用IFX不良反应较少，可以安全使用。大量文献已经证实，IFX可以增加感染(尤其是严重感染)和肿瘤的发生率，因此，从理论上讲，IFX的不良反应高于其他药物，而本研究得出的结论反而是低于或相似于其他药物，可能与本研究未能单一逐个分析不良反应有关。此外，我们纳入研究的随访时间均较短，不能反映出是否发生肿瘤的真实情况。实际上，IFX导致的一些常见不良反应，如胃肠道反应、肝肾功能异常等可能的确较少见，但生物制剂在临床上引起感染的机率仍较高。因此，临床上在使用生物制剂过程中，应密切注意感染问题，包括一般细菌、真菌、结核及乙型肝炎病毒等感染，做好相应的预防工作[40-41]。

本Meta分析搜集文献全面，各研究间年龄、性别等基线资料具有可比性，统计学上无异质性(I2<50%)，故采用固定效应模型分析。所有分析漏斗图均显示对称，无发表偏倚，结果可靠。但仍存在以下局限性：(1)所纳入的RCT研究样本量较小，仅部分文献报道具体随机分配方法，因此可能存在选择、测量、实施偏倚等；(2)各研究对象疾病严重程度、生物制剂使用疗程及随访时间等差异也可能导致偏倚；(3)生物制剂联合治疗IBD的Meta分析中，所纳入疾病均为CD，故本研究未能分析IFX联合治疗UC的疗效及不良反应。这可能与UC对氨基水杨酸类、糖皮质激素和免疫抑制剂及单用生物制剂治疗反应较好，因而很少需要联合治疗UC有关。

综上所述，本研究发现，中国IBD患者使用生物制剂治疗不仅疗效明显，而且不良反应较小，安全有效。尽管使用生物制剂治疗IBD的患者在逐年增多，但总体使用率不高。因此，提高中国医生对生物制剂的认识水平，降低生物制剂价格，将有利于生物制剂在中国的推广应用。将来有必要进行更多大样本、多中心、长期随访的RCT研究进一步验证我国使用生物制剂治疗IBD的疗效及不良反应。