阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死的效果及对炎性因子、血流动力学指标的影响

范 磊，刘星亮，岳秉宏，潘妍婷

急性脑梗死是脑动脉粥样硬化诱发管腔狭窄或血栓阻塞脑动脉，导致缺血缺氧性脑组织坏死或软化的一种脑血管急危症[1]。随着我国人口老龄化的加剧，急性脑梗死的发病率、病死率、致残率均呈升高趋势，对患者的生命健康、生活质量造成严重影响[2]。有研究发现，炎性反应是扩大脑组织缺血区梗死范围、导致缺血再灌注损伤、诱发迟发性神经细胞死亡的重要原因[3]。目前治疗急性脑梗死的有效方法为早期静脉溶栓[4]。阿替普酶是临床治疗本病最常用的重组组织纤维蛋白溶酶原激活剂，对血管再通有良好作用，然而约75%的患者遗留神经功能障碍，易受溶栓治疗时间窗的限制，可发生出血相关并发症，故临床亟需寻找一种联合治疗方案[5]。丁苯酞为我国自主研发的新型药物，其与溶栓药物阿替普酶联合治疗急性脑梗死时，通过作用于多个脑缺血生理环节，可有效降低机体炎性因子水平，促进局部血流微循环，扩张血管，进而改善患者预后[6]。本研究旨在观察阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死的效果及对机体血清炎性因子和血流动力学指标的影响，以期为临床治疗提供依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取我院2017年10月—2019年1月收治的急性脑梗死114例，其中男69例，女45例；年龄52～69(61.20±4.61)岁；梗死部位为基底核区65例，丘脑28例，其他部位21例；合并基础疾病为高血压病43例，糖尿病16例，高脂血症8例；病程1～4(2.13±0.48)h；治疗前美国国立卫生研究院卒中量表(NIH stroke scale，NIHSS)评分9～18(12.92±2.54)分。114例根据治疗方法的不同分为观察组(n=59)和对照组(n=55)。两组性别、年龄、梗死部位、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审查批准。

表1 采用不同治疗方法的急性脑梗死两组一般资料比较

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准：①符合急性脑梗死诊断标准[7]，并经CT或MRI证实诊断；②首次发病，且发病时间≤4.5 h；③年龄>50岁且<80岁，性别不限；④符合静脉溶栓指征；⑤临床资料完整；⑥患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2.2排除标准：①有颅内出血或陈旧性脑梗死病史者；②出现肝、肾、心等重要脏器功能障碍者；③伴精神心理障碍者；④合并恶性肿瘤或预期生存期<3个月；⑤伴蛛网膜下腔出血、动静脉血管畸形、动脉血管瘤者；⑥对本研究药物过敏者；⑦近期在不能压迫部位的大血管行穿刺术及行外科大手术者；⑧凝血功能异常者；⑨临床资料欠缺者。

1.3治疗方法 所有患者入院后均给予降颅压、抑制血小板聚集和调节血脂、血糖、血压等常规治疗。在此基础上，对照组给予阿替普酶(德国勃林格殷格翰公司生产，国药准字S20110051)0.9 mg/kg静脉溶栓，总剂量的10%静脉推注，剩余剂量加入0.9%氯化钠注射液100 ml中于60 min内持续静脉滴注。在对照组治疗的基础上，观察组联合丁苯酞注射液(石药集团恩必普药业有限公司生产，国药准字H20100041)100 ml每日2次静脉滴注，间隔时间>6 h，每次滴注时间约为60 min。两组疗程均为14 d。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效评价：①治愈：治疗后NIHSS评分降低≥90%，病残程度0级；②显效：治疗后NIHSS评分降低50%～89%，病残程度1～2级；③有效：治疗后NIHSS评分降低20%～49%，病残程度2～3级；④无效：治疗后NIHSS评分降低<20%或升高，病残程度>3级[8]。总有效=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.4.2神经功能及生活质量评估：两组于治疗前及治疗后观察患者神经功能及生活质量情况。神经功能评定采用NIHSS评分，该量表包括意识、执行指令、眼球运动、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动等10个维度，总分42分，NIHSS评分越高表示患者神经功能受损程度越严重[9]。生活质量评定采用Barthel指数(BI)，包括如厕、穿衣、吃饭等项目，每个项目5～10分，总分100分，评分越高表示患者生活质量越好[10]。

1.4.3血清炎性因子检测：两组于治疗前及治疗后采集清晨空腹肘静脉血5 ml，3000 r/min离心5 min取上清液，应用日立7600型全自动生化分析仪，采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)水平，利用免疫比浊法测定C反应蛋白(CRP)水平，相关检测试剂盒购自武汉博士德生物有限公司。

1.4.4血流动力学指标检测：两组于治疗前及治疗后采集清晨空腹肘静脉血3 ml，应用SH211A型血流变分析仪(重庆赛航科技发展有限公司生产)测定全血高切黏度、全血低切黏度和血浆黏度。

1.4.5两组治疗期间不良反应

2 结果

2.1临床疗效比较 观察组治疗总有效率为89.83%高于对照组的76.36%，差异有统计学意义(χ2=2.374，P=0.030)，见表2。

表2 采用不同治疗方法的急性脑梗死两组临床疗效比较[例(%)]

2.2NIHSS评分及BI比较 两组治疗前NIHSS评分及BI比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与对照组治疗后比较，观察组治疗后NIHSS评分下降，BI升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与本组治疗前比较，两组治疗后NIHSS评分显著降低，BI明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 采用不同治疗方法的急性脑梗死两组NIHSS评分及BI比较

2.3血清炎性因子相关指标比较 两组治疗前IL-6、IL-8及CRP比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与对照组治疗后比较，观察组治疗后IL-6、IL-8及CRP水平均下降，差异有统计学意义(P<0.05)；与本组治疗前比较，两组治疗后IL-6、IL-8及CRP水平显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 采用不同治疗方法的急性脑梗死两组血清炎性因子水平比较

2.4血流动力学相关指标比较 两组治疗前全血高切黏度、全血低切黏度和血浆黏度比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与对照组治疗后比较，观察组治疗后全血高切黏度、全血低切黏度和血浆黏度均下降，差异有统计学意义(P<0.05)；与本组治疗前比较，两组治疗后全血高切黏度、全血低切黏度和血浆黏度明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 采用不同治疗方法的急性脑梗死两组血流动力学相关指标比较

2.5不良反应发生情况比较 两组治疗期间不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.824，P=0.283)，均未出现严重不良反应，且不良反应均自行缓解或给予对症治疗后消失，未影响后续治疗。见表6。

表6 采用不同治疗方法的急性脑梗死两组不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

急性脑梗死是脑部血流循环障碍导致脑组织局部缺氧缺血，致使邻近脑组织缺氧并快速坏死，进而导致神经功能受损的一种疾病[11]。急性脑梗死常在安静状态下急性起病，数小时或数天内达到高峰，若得不到及时有效的治疗，会造成不可挽救的神经损伤，可严重威胁患者的生活质量甚至导致死亡，故及时有效的治疗非常重要。静脉溶栓是治疗急性脑梗死的最主要方法，其目的是早期恢复血流，降低再灌注损伤，改善脑细胞代谢[12]。

阿替普酶是第二代新型静脉溶栓药物，纤溶酶原亲和力强，特异性高，能选择性地与血栓表面的纤维蛋白结合，转化为纤溶酶后能使纤维蛋白溶解，直接作用于血栓，从而使血栓溶解，且对局部血栓的溶解作用较强，对机体的纤溶系统影响极小，对于闭塞血管具有开通作用，能帮助患者脑血管恢复正常供血[13-14]。丁苯酞是近年来应用于急性脑梗死的新型药物，可有效抑制花生四烯酸的合成，具有解除脑血管痉挛、保护细胞内线粒体膜、重建缺血区血液循环等作用，通过发挥自身抗氧化酶活性以提高细胞内线粒体活性，增强线粒体功能，对患者神经细胞具有保护作用[15]。然而，阿替普酶扩血管能力较弱，溶栓后血管的扩张不足，而丁苯酞能够重构血管结构、改善微循环，从而有效恢复脑组织的血液灌注，促进侧支循环开放，从而弥补阿替普酶微弱的扩血管作用[16]。因此，两种药物联合应用不仅能更好地改善梗死区周围缺血半暗带的血流状况，还能促进侧支循环形成，改善脑组织血供，具有协同作用，以进一步提高临床效果，促进患者神经功能的恢复及日常生活能力的改善[17]。本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义；两组治疗后NIHSS评分均显著下降，BI均显著升高，且观察组NIHSS评分降低程度及BI升高程度均大于对照组。提示阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死可显著提高治疗效果，有效改善患者的神经功能及生活质量。有文献报道，急性脑梗死病发后可产生大量炎性因子，导致患者脑组织及神经系统继发性损伤，从而加重脑部供血障碍[18]。急性脑梗死是由多种因素参与的复杂炎性反应过程，其中IL-6、IL-8、CRP等炎性因子与其发生、发展密切相关[19-20]。本文结果显示，两组治疗后IL-6、IL-8及CRP水平均明显下降，且观察组IL-6、IL-8及CRP下降程度均大于对照组。说明阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死可有效减轻机体炎性反应。

有研究显示，阿替普酶还能降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，并通过降低侧支循环阻力达到改善微循环的目的[21]。丁苯酞亦可改善急性脑梗死患者的血液高黏状态，进而提高血流量及速度，改善脑部血液循环[22]。本研究结果显示，两组治疗后全血高切黏度、全血低切黏度和血浆黏度均显著下降，且观察组全血高切黏度、全血低切黏度和血浆黏度下降程度均大于对照组。提示阿替普酶联合丁苯酞对改善急性脑梗死患者的血流动力学指标具有协同作用，共同促进脑部血流循环。本研究还对治疗安全性进行观察，结果发现两组治疗期间不良反应总发生率比较差异无统计学意义，表明阿替普酶、丁苯酞联合用药安全性良好。

综上，阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死可显著提高临床疗效，促进神经功能恢复，改善生活质量和血流动力学状态，降低机体炎性反应，且治疗安全性良好。