小剂量沙利度胺联合VAD化疗对多发性骨髓瘤的治疗效果及安全性观察

阳 梅，刘志刚，罗玉勤，何 川

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)属恶性血液系统疾病，临床治疗以缓解病情发展、延长患者生存期为主要目标[1]。VAD化疗方案经联合使用长春新碱、阿霉素与地塞米松，有效抑制MM细胞增殖，减缓疾病进程，但单纯VAD方案易产生耐药性[2]。有研究表明，在VAD治疗方案上联合小剂量沙利度胺能有效提高MM治疗效果，并能减轻VAD耐药性[3]。为证实以上结论，我院开展如下研究。

1 对象与方法

1.1纳入及排除标准 患者符合“中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)”[4]中MM诊断标准：①实验室检查提示骨髓单克隆浆细胞>0.1，免疫组织化学染色证实κ或λ轻链限制性表达；②多数患者血清IgG蛋白>30 g/L或尿轻链>1 g/24 h；③有或无骨髓瘤导致的相关器官或组织损伤，同时满足第一条和第二条或第三条即可诊断。患者具有骨骼疼痛、贫血等临床表现；只有单克隆免疫球蛋白升高及浆细胞增多者，需除外反应性浆细胞增多和意义未明的单克隆免疫球蛋白增多症。排除临床资料不全者。

1.2对象及分组 选取我院2016年12月—2017年12月收治的80例MM患者，按治疗方法的不同均分为观察组与对照组，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究通过本院医学伦理委员会审批同意。

表1 不同方法治疗的多发性骨髓瘤两组一般资料比较

1.3治疗方法 ①对照组接受单纯VAD化疗，具体方法：长春新碱(深圳万乐药业有限公司生产，国药准字H44021772)0.4 mg，第1～4日持续静脉滴注；阿霉素(深圳万乐药业有限公司生产，国药准字H10930106)10 mg，第1～4日静脉滴注；地塞米松(天津金耀集团生产，国药准字H4202009)40 mg，第1～4日口服。28 d为1个疗程，共治疗12个疗程。②观察组在对照组基础上加用小剂量沙利度胺(常州制药厂有限公司生产，国药准字H32026129)睡前口服，起始剂量100 mg/d，每周增加剂量50 mg，最终剂量保持在100～200 mg/d，维持治疗12个月。期间给予阿司匹林100 mg/d口服预防血栓形成。若患者贫血症状严重(血红蛋白<60 g/L，每组各1例)给予浓缩红细胞支持治疗，出现感染者(白细胞明显升高，观察组1例、对照组3例)应用抗生素治疗，腰椎、骨盆等部位疼痛明显者(每组各2例)建议卧硬板床休息，必要时予唑来膦酸等药物治疗。

1.4观察指标及评价方法 ①相关血液指标检测：统计两组治疗前、治疗12个月后血M蛋白、骨髓浆细胞比例、血红蛋白及血浆血管内皮生长因子(VEGF)水平。血M蛋白采用琼脂糖电泳法检测，骨髓浆细胞比例采用免疫电泳法检测，血红蛋白采用全自动血球计数仪检测，VEGF采用酶联免疫吸附法检测。②评估两组治疗效果[5]：若患者治疗后血清和尿液中未发现M蛋白，骨髓浆细胞比例<5%，且至少持续6周为完全缓解；若患者治疗后血清M蛋白下降>50%和(或)尿轻链下降>90%或尿轻链<200 mg/24 h，持续6周，非分泌型患者骨髓浆细胞比例下降>50%为部分缓解；若患者治疗后血清M蛋白下降25%～49%和(或)尿轻链下降50%～89%，但仍>200 mg/24 h，持续6周，非分泌型患者骨髓浆细胞比例下降25%～49%为疾病进展；若患者治疗后M蛋白减少<25%或M蛋白及骨髓浆细胞比例明显升高为无效。完全缓解、部分缓解视为治疗有效。③观察两组治疗不良反应。

2 结果

2.1两组治疗前后血液检查结果比较 治疗后，两组血M蛋白、骨髓浆细胞比例及血浆VEGF水平均较治疗前显著下降，血红蛋白水平较治疗前显著上升，差异有统计学意义(P<0.05)；且治疗后观察组血M蛋白、骨髓浆细胞比例及血浆VEGF水平显著低于对照组，血红蛋白水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 不同方法治疗的多发性骨髓瘤两组治疗前后血液指标比较

2.2两组治疗效果比较 观察组治疗有效率为57.5%高于对照组的15.0%，差异有统计学意义(χ2=15.63，P<0.001)。见表3。

表3 不同方法治疗的多发性骨髓瘤两组治疗效果比较[例(%)]

2.3两组治疗不良反应比较 两组嗜睡、下肢水肿、消化道症状、皮疹、周围神经炎、血液毒性发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 不同方法治疗的多发性骨髓瘤两组治疗不良反应比较[例(%)]

3 讨论

MM发生与电离辐射、病毒感染、慢性抗原刺激存在密切的联系，该病以单克隆浆细胞恶性增殖，并分泌大量单克隆免疫球蛋白抑制正常免疫蛋白分泌为主要特征，疾病广泛破坏骨骼系统，造成反复感染、贫血、肾功能下降等[6-7]。随着细胞遗传、生物分子学及蛋白质组学技术的不断发展，MM的临床治疗方案也越来越丰富，主要包括化疗、蛋白酶体抑制剂治疗、造血干细胞移植、血管生成抑制剂治疗等，寻求最佳治疗方案，以延长患者生存期，是目前临床研究的热点[8]。相较常规MP化疗方案，VAD方案化疗毒副反应小，治疗有效率高；而与蛋白酶体抑制剂等新药相比，VAD方案价格更低廉，更易被患者所接受，是临床治疗MM应用性较强的方案之一[9]。VAD方案通过持续滴注长春新碱与阿霉素，同时加用大剂量地塞米松，能有效降低骨髓细胞中白细胞介素-6(IL-6)mRNA的表达，进而抑制骨髓细胞生长，但VAD方案会产生耐药性，影响患者治疗效果，故单独VAD方案治疗应用性有限[10]。

除MM细胞自身恶性克隆增殖外，骨髓微环境与MM细胞的增殖、迁移、耐药等变化密切相关。当MM细胞黏附于骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells, BMSCs)后，将促进MM细胞与BMSCs分泌VEGF、碱性纤维母细胞生长因子、IL-6及肿瘤坏死因子-α等，促进骨髓血管新生及肿瘤细胞生长、增殖、转移[11]。基于以上发现，有学者提出，若能经药物改变骨髓微环境，改变MM细胞与微环境间的接触方式，降低MM细胞在骨髓中的生存率，便可实现抑制MM病情发展、延长患者生存期的目标[12]。

沙利度胺是一种免疫调节剂，其在抗肿瘤、免疫调节及抗血管生成中具有一定的功效[13]。本文结果显示治疗后观察组血M蛋白、骨髓浆细胞比例及血浆VEGF水平均明显低于对照组，血红蛋白水平明显高于对照组，与王晓玲等[14]研究结果一致。这可能与小剂量沙利度胺能有效抗新生血管生成、抑制VEGF分泌，并调剂免疫功能，降低基质细胞对MM细胞的黏附作用，降低IL-6含量，并抑制MM细胞DNA合成，减少MM细胞增殖等作用有关[15-16]。本研究结果还显示，观察组治疗效果显著优于对照组，考虑原因为沙利度胺能通过直接诱导细胞凋亡或将瘤细胞阻滞于G1期，使得BMSCs产生的IL-6及VEGF减少，进而减轻VAD方案的耐药性，促进患者转归[17]。此外，两组嗜睡、下肢水肿、消化道症状、皮疹、周围神经炎、血液毒性发生率比较差异无统计学意义，且患者均可耐受，未出现骨髓抑制及深静脉血栓形成等严重情况，表明联合小剂量沙利度胺治疗MM并未增加不良反应的发生，安全性良好，与董如男和陶燕燕[18]报道结果相符。

综上所述，小剂量沙利度胺联合VAD化疗能有效改善MM患者血液相关指标，提高治疗效果，且不增加药物不良反应，值得临床推广应用。