HBV相关慢加急性肝衰竭预后危险因素分析及解毒逐瘀汤灌肠的临床疗效*

叶 晨 时 佳 杨宗国 陆云飞 陈晓蓉

上海市公共卫生临床中心 (上海，201508)

肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，病死率极高。慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病的基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭[1,2]。在我国，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是ACLF发病的主要因素，随着抗病毒药物的广泛应用，ACLF长期预后有了明显改善；但抗病毒药物对ACLF疾病早期的转归疗效并不确切，HBV-ACLF患者器官系统衰竭率高，28 d短期死亡率大于15%[3,4]。ACLF发生机制十分复杂，近年来随着研究的不断深入，肠源性内毒素血症日益受到重视，其与肝损伤的发生互为因果，对肝衰竭的发生发展起到重要作用，并且与肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎等并发症的发生关系密切[5]。近年来研究发现，中药灌肠在肝衰竭的治疗中发挥重要作用[6]。本文分析解毒逐瘀方保留灌肠对HBV-ACLF患者短期总生存期的影响，并对HBV-ACLF患者入院基线因素与预后之间的关系进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 236例患者为2009年9月至2018年12月于上海市公共卫生临床中心住院的HBV-ACLF患者，诊断符合中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝炎与人工肝学组《肝衰竭诊疗指南》[7]中ACLF诊断标准，同时合并慢性HBV感染。根据ACLF临床表现严重程度分早、中、晚期。早期：①极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；②丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)大幅升高，黄疸进行性加深，总胆红素(TBil)≥171 μmol/L或每日上升17.1 μmol/L；③有出血倾向，30%<凝血酶原活动度(PTA)≤40%；④无并发症及其他肝外器官衰竭。中期：在肝衰竭早期基础上，病情进一步发展，ALT和/或AST快速下降，TBil持续上升，出血表现明显(出血点或瘀斑)，20%

1.2 治疗方法 内科综合治疗包括患者绝对卧床休息，积极防治并发症；所有患者均接受抗HBV病毒治疗；复方甘草酸苷、促肝细胞生长素、乙酰半胱氨酸、复合辅酶、门冬氨酸鸟氨酸等保肝退黄促进肝细胞再生治疗；根据PTA及白蛋白(Alb)情况应用血浆、凝血酶原复合物、纤维蛋白原及人血白蛋白等支持治疗；胸腺肽调节免疫治疗；如合并腹腔积液，并发腹腔感染，加用美罗培南或哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗。结肠灌肠以解毒逐瘀方(大黄、蒲公英、乌梅各30 g，枳实、厚朴、黄芩各15 g，等)100 ml，保留灌肠>15 mim，每天1次。

1.3 观察指标 236例HBV-ACLF患者基线血常规[白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、中性粒细胞百分比(Neu%)]、肝功能[AST、ALT、γ-谷氨酰转肽酶(γGT)、TBil、直接胆红素(DBil)、胆碱酯酶(CHE)、Alb、球蛋白(Glb)]、凝血功能[凝血酶原时间(PT)、PTA]及血氨均由本中心检验科统一检测。

1.4 疗效评定 死亡为终点事件。症情未好转自动出院患者及住院期间死亡患者均按照发生终点事件进行统计分析。转诊外院行肝移植术者按生存期截尾数据进行统计分析。所有患者随访截点为出院日期。

2 结果

2.1 两组HBV-ACLF患者基线情况比较 见表1。

表1 两组患者基线情况比较

2.2 两组HBV-ACLF患者总生存期比较 见图1，灌肠组HBV-ACLF患者总生存期显著优于对照组(图1A)。解毒逐瘀方灌肠对早期HBV-ACLF患者可显著改善其总生存期(图1B)，对中晚期HBV-ACLF患者总生存期的改善差异无统计学意义(图1C，1D)。

A.所有灌肠患者 B.早期HBV-ACLF

2.3 HBV-ACLF患者总生存期影响因素分析 见表2。Cox单因素分析显示，年龄、肝性脑病、肝肾综合征、上消化道出血、灌肠、WBC、PT、PTA、AST、TBil及DBil可能为影响HBV-ACLF患者总生存期的潜在因素(P<0.01)；将上述因素纳入Cox多因素回归分析，结果显示，年龄、肝性脑病、WBC、PTA及TBil为影响HBV-ACLF患者总生存期的危险因素(P<0.01)。

表2 所有HBV-ACLF患者总生存期影响因素的Cox回归分析

2.4 早期HBV-ACLF患者总生存期影响因素分析 见表3。Cox单因素分析显示，肝性脑病、肝肾综合征、上消化道出血、灌肠、WBC、PTA、AST、TBil及DBil可能为影响早期HBV-ACLF患者总生存期的潜在危险因素(P<0.01)；以Forward LR法将上述因素纳入Cox多因素回归分析，结果显示，肝肾综合征、WBC、PTA及AST为影响HBV-ACLF患者总生存期的危险因素(P<0.01)。

表3 早期HBV-ACLF患者总生存期影响因素的Cox回归分析

3 讨论

中医无肝衰竭的病名，根据其发病特点，有类似病名，如急黄、疫黄、臌胀、血证等。该病症虽然千变万化，其病因病机不外“毒”“瘀”二字。《张氏医通》记载：“诸黄虽多湿热，然经脉久病，不无瘀血阻滞也”。毒为致病之因，瘀为病变之本，毒与瘀互为因果，形成恶性循环致毒瘀胶结难解。因此，解毒、逐瘀是治疗肝衰竭的主要原则[8]。高位灌肠可促进氨的排出，调节肠道微生态，减少肠源性毒素的吸收[1,9]。在中医辨证的基础上，运用中药保留灌肠治疗肝衰竭及其各种并发症具有独特优势。

肝衰竭发病过程中存在严重的肠源性内毒素血症[10]。肝细胞的持续损伤、肠粘膜充血、血管通透性增加、肠道菌群异常改变以及机体防御能力下降加重和诱发了内毒素血症。多种中药单体可促进内毒素灭活，清热解毒类中药可防止内毒素所致的过氧化损伤[11]。以大承气汤及其制剂为代表的通里攻下法能通里攻下、荡涤肠胃，使肠道细菌和内毒素等随大便排出体外，减少内毒素吸收，保护肠屏障，防止肠道内毒素及细菌移位，减轻内毒素、细胞因子及其他炎症介质所致的肝损伤。本研究解毒逐瘀方由大承气汤化裁而来，方中大承气汤泻下热结，凉血散瘀；蒲公英、黄芩清热解毒；乌梅敛肝通络，助药直达病所，全方与肝衰竭解毒、化瘀的基本治则一致。对多个数据库关于中药灌肠治疗肝衰竭的临床研究文献进行分析，结果显示，中药灌肠高频用药为大黄、赤芍、厚朴、枳实、茵陈、蒲公英等[12]，与本研究中解毒逐瘀方药物组成高度一致。我们发现解毒逐瘀方灌肠可有效改善HBV-ACLF患者总生存期，尤其对早期HBV-ACLF患者总生存期的改善更加明显。虽然本研究中结肠灌肠治疗在早中晚期HBV-ACLF患者中分布不均匀，灌肠组与对照组样本量差别较大，但结合目前有关该治疗方法在肝衰竭中的研究结果[13]，我们可以推断结肠灌肠在HBV-ACLF患者的治疗中起重要作用，对改善该部分患者预后有积极意义，尤其是早期ACLF患者。

Cox回归分析结果显示，年龄、肝性脑病、WBC、PTA及TBil为影响HBV-ACLF患者总生存期的危险因素。早期HBV-ACLF患者中，肝肾综合征、WBC、PTA及AST为影响HBV-ACLF患者总生存期的危险因素。年龄作为影响肝衰竭患者预后的危险因素，已纳入多种肝衰竭预后预测模型中，如iMELD、APACHE-Ⅱ、CLIF-C ACLF、LRM等[14]。已有的研究显示，肝性脑病、肝肾综合征与肝衰竭患者高死亡率有关[4]。多项研究证实，白细胞计数是肝衰竭患者病死率的独立预测因素之一[15]。同样，白细胞计数在多种肝衰竭预测模型中被广泛使用。AST属于细胞内功能酶，80%存在于肝细胞线粒体内，AST可反映肝细胞受损和坏死程度。ACLF患者由于肝细胞大量坏死，肝功能严重受损致胆红素代谢障碍，血清TBil水平升高明显。作为反映肝脏损伤严重程度的指标，AST及TBil也被证实对肝衰竭患者的预后有预测作用[16]。几乎所有的凝血因子均在肝细胞内合成，且凝血因子半衰期短，PT及PTA测定能敏感而准确的反映肝脏合成、储备功能及肝细胞坏死程度。早期PTA对HBV-ACLF患者预后有一定的预测价值[17]。另外，TBil和PTA作为诊断肝衰竭的两个重要实验室指标，在肝衰竭发生发展过程中应密切观察积极干预。

本研究也存在一些局限性，如灌肠组样本量较小，观察随访时间较短，对照组患者合并并发症较多，未检测内毒素及其相关指标等。基于我们的研究结果及已有的文献报道[18]，我们建议临床医生应密切关注HBV-ACLF患者实验室化验指标，动态监测患者病情，特别是高龄患者，应积极防治并发症，改善凝血，控制病情进展。对于早期HBV-ACLF患者，及早采用含中药灌肠的中西医结合综合治疗方案，对改善该部分患者预后有积极意义。