140例何首乌及其制剂所致药物性肝损伤的流行病学和临床特征*

付琪备 刘天晨 雷 宇 钟 珊 付 潇 周 智

重庆医科大学第二临床学院感染病科 (重庆，400010)

何首乌气温味苦涩，苦补肾，温补肝，益精固肾，强筋骨，乌发[1]，因而与其相关的中药制剂及保健品在我国应用非常广泛。由于公众对何首乌功效的夸大和对其毒性认识严重不足，现何首乌及其制剂所致药物性肝损伤(DILI)的报道逐年增多[2]。目前关于何首乌引起肝损伤的报道多数限于肝损伤现象的观察，很少深入探寻患者服用该药的原因、剂量和疗程等根本问题。笔者分析140例由何首乌及其制剂所致DILI患者的原因、疗程及临床症状、体征和转归等资料，发现何首乌及其相关制剂引起肝损伤的重要原因是由于对该药认识不足，使用不科学、不规范，治疗过程中缺乏必要的监测等，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 通过数据库收集2009年1月至2018年10月重庆医科大学附属第二医院感染病科收治的服用何首乌及其制剂所致DILI患者140例，且资料较完善。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①因服用何首乌及其相关制剂从而诊断为DILI的患者;②病史资料完整，并可计算RUCAM评分。排除标准：①患者有接触放射、有毒化学品史；②自身免疫性肝病、酒精性肝病、脂肪肝、病毒性肝炎、遗传性肝病和由于其他药物所致肝损伤者。

1.3 诊断标准 患者诊断均符合中华医学会肝病学分会药物性肝病学组发布的DILI诊疗指南2015版)中的标准[3]。

1.4 研究方法 采用回顾性调查研究方法，收集整理患者性别、年龄、过敏史、饮酒史、用药时间、药物来源、用药原因、临床症状、生化指标、影像学检查结果、住院天数、治疗方案、再次发病、预后等临床资料。对所有发病前应用何首乌及其制剂的DILI患者进行RUCAM评分[4]。

1.5 临床分型、RUCAM评分、DILI分级标准 临床分型：①肝细胞损伤型R≥5；②胆汁淤积型R<2；③混合型2≤R<5。R=(发病时ALT/正常值上限)/(发病时ALP/正常值上限)。RUCAM评分将药物和肝损害的因果关系分5级，极可能(Highly probable)：>8分；很可能(Probable):6～8分；可能(Possible):3～5分；不太可能(Unlikely)：1～2分；可排除(Excluded):≤0分。DILI分级为1～5级：1级(轻度肝损伤)，2级(中度肝损伤)，3级(重度肝损伤)，4级(急性肝衰竭)，5级(致命)。

2 结果

2.1 一般资料 男60例(42.9%)，女80例(59.1%)；年龄19～74岁，平均(48.5±12.7)岁。91例患者(65%)无任何基础疾病，仅因他人宣传或预防保健等原因服用何首乌及相关制剂，其余患者治疗白发28例(20%)，治疗脱发10例(7.1%)，治疗心脑血管病7例(5%)，治疗失眠2例(1.4%)，治疗皮肤病、消化系统疾病各1例(0.7%)。服用单味何首乌(包括何首乌粉剂、何首乌药酒，未经炮制)75例(53.6%)，服用含何首乌成分的中成药36例(25.7%)，服用含有何首乌的中药方剂29例(20.7%)。见表1。患者服用何首乌制剂的目的、服用时间、药物来源及服用期间的监测情况见表2。

表2 患者各种因素与服用何首乌制剂的相关数据比较 [例数(%)]

2.2 患者临床表现 多数患者临床症状轻微，10例患者未出现相关临床表现、仅因体检发现肝功能异常入院，重症表现患者相对少。其中乏力74例(52.8%)、黄疸83例(59.2%)、纳差54例(38.5%)、厌油33例(23.6%)、腹胀29例(20.7%)、腹痛12例(8.0%)、恶心15例(10.7%)、呕吐7例(5.0%)、皮肤瘙痒6例(4.2%)、发热4例(2.8%)、腹泻3例(2.1%)。DILI临床分型以肝细胞损伤型最为常见，共132例(94.3%)，胆汁淤积型和混合型各4例(2.9%)。DILI严重程度分级：1级33例(23.6%)，2级29例(20.7%)，3级28例(20.0%)，4级47例(33.5%)，5级3例(2.1%)。140例患者中服用何首乌时间最短仅1 d，最长150 d，平均(28±24)d。113例(80.7%)患者服用何首乌后1个月内出现相关临床表现，最长不超过6个月。11例患者此次入院前曾因DILI入院治疗。RCCAM评分结果：所有病例均≥4分，其中极可能16例(11.4%)，很可能107例(76.4%)，可能17例(12.1%)。

2.3 治疗与预后 治疗前患者血清ALT、AST、ALP、PBil、DBil的平均峰值为(968±584)U/L、(765±541)U/L、(197±83)U/L、(163±144)μmol/L、(123±115)μmol/L。30例(20.8%)患者出现白蛋白降低。47例(33.6%)腹部B超提示肝回声增强、肝间质水肿32例(22.9%)、肝大8例(5.7%)、脾大8例(5.7%)、腹水3例(2.1%)。治疗上患者停用何首乌及其制剂，卧床休息，积极予以保肝、降酶、抗肝性脑病、补充白蛋白、输注血浆治疗，必要时行人工肝治疗。大多数患者住院7 d内ALT、AST、ALP降低50%以上。治疗结局：1例患者死亡，1例患者转入外院行肝移植术，1例患者疗效不佳自动出院，其余皆治愈。在DILI严重程度评分为4～5级的51例患者中，8例行人工肝治疗，行人工肝治疗的患者临床特征及预后见表3。

表3 行人工肝治疗DILI患者的相关情况及预后比较

3 讨论

何首乌始记载于宋代《开本通宝》，具有补肝脾、益精血、乌须发、强筋骨的作用，是常见的滋补良药。自2003年加拿大卫生部(Health Canada)发布有关何首乌及其制剂引起肝损害的安全警示信息后[5]，国内外逐渐关注其安全性。但至今公众仍偏重于何首乌的滋补作用，对其毒性认识不足。在无医师指导、未辩证用药的情况下，许多患者自行服用何首乌时无法把握服用剂量，大剂量长期服用，期间缺乏必要的监测，从而导致何首乌相关肝损伤案例频频发生。此次研究中，91例患者(65%)在无任何基础疾病和用药指征的情况下无医嘱，仅因预防保健、养生益寿等原因服用何首乌及相关制剂，其中服用单味何首乌患者比例最高。在DILI严重程度分级≥3级的案例中，服用单味何首乌比例亦大，服用中成药患者以轻中度病例为主，服中药方剂患者介于两者之间。绝大多数患者在用药过程中未监测肝功能。8例需人工肝治疗案例中，5例患者服用单味何首乌，仅1例患者为遵医嘱服药。此次研究中，养血生发胶囊、斑秃丸、补肾益寿胶囊、如意回春胶囊、精乌胶囊、肾宝片所致肝损害均出现2次及以上，以上7种药品仅养血生发胶囊说明书中标注不良反应，其余均未提及。有研究表明，何首乌相关中成药有302种，有不良反应报道50种，仅6品种药物说明书提及相关不良反应[6]。

结合此次研究及相关文献分析，何首乌致肝损伤可能原因如下：①何首乌具有固有毒性，此次研究表明，即使在正常剂量下服用，亦可使某些人致肝损伤。何首乌的肝毒性与蒽醌类化合物，尤其是大黄素及其衍生物有关。当代中医提出何首乌肝损伤免疫应激“三因致毒”假说，即易感人群、免疫促进物质、肝损伤免疫易感物质的综合作用导致肝损伤结果[7]。组织代谢学研究结果显示主要与细胞线粒体功能相关的氧化磷酸化、TCA循环信号通路传导异常相关[8]。基因学研究提示何首乌中大黄素对Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶基因(如CYP2 E1*1 A基因与CYP2 C8*4基因)具有明显诱导作用[9]，可导致mRNA表达明显受到抑制[10]。②擅自用药，大剂量用药。中国药典规定，生何首乌日用量为不得超过1.5 g，制首乌日用量不得超过3 g，中成药按说明书使用[11]。本次研究突出表现在大多数患者对何首乌功效夸大，毒性认识不足。在无基础疾病和用药指征的情况下，仅因为预防保健、养生等原因，擅自购买且大剂量长时间服用何首乌及相关制剂，尤其以何首乌药酒、何首乌粉剂等为多。何首乌相关中成药大多为非处方药，多为滋补类药物，在无医嘱和缺乏药师指导且说明书中不良反应尚不明确的情况下，盲目服用会增加肝损伤风险可能。③中药材质量参差不齐，真假参半，质量缺少监管。中药材市场使用何首乌伪品情况屡见不鲜。在制首乌伪品中，白首乌、黄独、朱砂七有一定毒性，服之不慎可致肝损伤[12]。④炮制水平及方法参差不齐。现代研究显示制首乌较生首乌毒性低[13，14]，试验研究证实，何首乌中化学成分的量与炮制时间及方法直接相关，不同的炮制方法会导致何首乌内在成分含量或结构的变化，对肝脏的毒性也有不同程度差别[15]。⑤某些人群可能存在特异体质或存在家族遗传倾向，此人群对何首乌毒性成分较常人更为敏感，即使合理用药尚有出现肝损伤的风险[16]。加之中草药成分复杂、配伍不合理等原因均可使肝损伤风险加大。

对于何首乌及其制剂所致DILI的特点和原因，予以如下建议：①保证合理、规范用药。建议临床医生对广大患者及公众加强健康宣教和指导，提高公众对中草药及保健品的正确认识，纠正中药“天然、健康、无副作用”的错误观念，严格掌握用药适应证，减少长时间、大剂量、不合理用药情况。②建议医生指导用药前询问患者有无药物过敏史及相关家族史，注意何首乌配伍、炮制质量及特异体质等问题。③建议需要服用何首乌及相关制剂的患者用药1～2周后监测肝功能，且在用药期间严密观察该药的不良反应，如出现相关症状及肝功能异常情况需及时停药并予以治疗。④建议增加何首乌相关中药制剂不良反应报道的精准度，完善何首乌相关中成药不良反应信息，提高医务人员及公众对此的重视程度。