DP与PF方案化疗同步调强适形放疗治疗局部中晚期食管鳞癌的回顾性研究

梁丽冰 王洪乾 高扬 朱均强

【摘要】目的比較DP（多西他赛+顺铂）方案化疗及PF（顺铂+5氟尿嘧啶）方案联合调强适形放疗（Intensitymodulated Radiotherapy，IMRT）方案在无远处转移食管鳞癌患者中的不良反应、近期疗效和远期效果，从而评估DP、PF同步放化疗对局部中晚期食管鳞癌的临床价值。

方法回顾性分析2014年1月～2016年6月收治的中晚期食管鳞癌患者共94例，分为研究组及对照组，研究组治疗方案为多西他赛联合顺铂同步放化疗（DP组），对照组治疗方案为 5氟尿嘧啶联合顺铂同步放化疗（PF组），每组47例，化疗分别在放疗的第1、5周给予。对比两组患者临床疗效、放化疗不良反应。

结果研究组近期总有效率为83.0%，高于对照组的63.8%（P<0.05）;研究组和对照组 1 年、3 年生存率分别为78.72%和46.81%，65.96%和27.66%，研究组中位生存时间28.0个月显著高于对照组18.3个月，差异有统计学意义（P<0.05）;两组胃肠道反应、血液毒性、放射性食管炎、放射性肺炎等发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

结论与PF方案对比，DP方案同步调强适形放疗可提高患者近期疗效，显著提高1年、3年生存率，延长中位生存时间，且毒副作用未见明显增加，值得推荐。

【关键词】食管鳞癌;调强适形放疗;同步放化疗;近期疗效;生存率

中图分类号：R735.1文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2020.06.008

【Abstract】ObjectiveTo compare the adverse reactions，shortterm efficacy and longterm effects of DP（docetaxel+cisplatin） chemotherapy and PF （cisplatin+5fluorouracil） chemotherapy combined with intensitymodulated radiotherapy（IMRT） in squamous cell carcinoma patients without distant metastasis，so as to evaluate the clinical value of DP and PF concurrent chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma.

Methods94 cases of advanced esophageal squamous cell carcinoma admitted to hospital from January 2014 to June 2016 were analyzed retrospectively.They were divided into study group and control group with 47 cases in each group.The study group were given DP concurrent radiotherapy and chemotherapy（DP group）.The control group were given PF concurrent radiotherapy and chemotherapy（PF group）.Chemotherapy was given in the first and the fifth week of radiotherapy，respectively.The clinical efficacy and adverse reactions of radiotherapy and chemotherapy were compared between the two groups.

ResultsThe recent total effective rate of the study group was 83.0%，higher than that（63.8%） of the control group（P<0.05）.The 1year and 3year survival rates of the study group and the control group were 78.72% and 46.81%，65.96% and 27.66%，respectively.The median survival time of the study group（28.0 months） was significantly longer than that of the control group（18.3 months），difference was statistically significant（P<0.05）.There was no statistically significant difference between the two groups in gastrointestinal reaction，hematotoxicity，radiation esophagitis，radiation pneumonia and other incidence rates（P>0.05）.

ConclusionCompared with PF chemotherapy， concurrent IMRT with DP chemotherapy can improve the shortterm efficacy of patients，significantly improve 1year and 3year survival rates，prolong  median survival time without significant increase in toxic and side effects，which is  worthy of recommendation.

【Key words】esophageal squamous cell carcinoma;intensity modulated radiotherapy;concurrent radiotherapy and chemotherapy;shortterm efficacy;survival rate

食管癌是常见的恶性肿瘤，在我国发病率和病死率均较高，发病和死亡比例约占全球的50%，发病率排第6位，病死率居第4位[1]。食管癌是治疗效果较差的恶性肿瘤之一，大多数患者确诊时已属中晚期，无法进行手术，需要采用放疗及化疗。国内外研究数据表明单纯放疗患者生存率不高，同步放化疗较单纯放疗可明显提高局部控制率及长期生存率[2]。同时，调强适形放疗为一种较先进的治疗方式，可实现三维精准放疗，增加肿瘤靶区照射剂量，降低邻近重要脏器受照剂量，提升放疗效果，减轻正常组织损伤[3]。本研究比较DP方案化疗及PF方案化疗分别联合调强适形放疗的治疗效果和不良反应，现将结果报道如下。

1资料与方法

1.1纳入及排除标准

入组标准：（1）年龄≤70岁;（2）有组织学证明为食管鳞状细胞癌，2002年UICC第6版食管癌分期标准，分期为Ⅱ、Ⅲ期患者;（3）卡氏评分≥70分;（4）有可以测量的肿瘤病灶，腹部B超、胸部CT、骨ECT等检查证实无远处转移;（5）治疗必须为首程治疗;（6）入组患者还需满足下列临床化验室标准：WBC≥4×109/L，血小板≥100×109/L，肝肾功能各项指标均在正常值上限的1.25倍范围内，PT在正常值上限内;（7）签署知情同意书;（8）有随诊条件。排除标准：（1）发生远处转移的患者;（2）患其他恶性肿瘤者;（3）曾接受过放疗或化疗等肿瘤相关治疗;（4）放化疗禁忌证者，包括严重的感染或其他合并症如心肌梗死、心律失常、脑血管病、精神病和不可控制的糖尿病等;（5）哺乳期;（6）曾接受靶向治疗者;（7）接受其他药物试验者。

1.2一般临床资料

选取我院2014年1月～2016年6月收治的中晚期食管鳞癌患者共94例，根据治疗方案不同分为研究组和对照组，每组47例。研究组男性35例，女性12 例，年龄43～70（中位数63）岁;对照组男性27例，女性20例，年龄42～70（中位数64）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。临床分期采用2002年UICC第6版食管癌分期标准。见表1。

1.3放疗方法

（1）两组均采用IMRT技术，取仰卧位，身下垫胸腹平板，双手抱肘上抬，置于额头，热塑体膜固定，CT模拟定位，扫描范围：从颈部到膈肌下缘水平;扫描条件：层厚5 mm;数据通过网络传输。（2）靶区范围：肿瘤靶区为食管原发灶（GTV）和肿大淋巴结（GTVnd）纵隔淋巴结短径≥1 cm，食管气管沟淋巴结短径≥0.5 cm，同时参考食管镜及食管造影、CT和MRI的检查结果，临床靶区（CTV）包括 GTV 和 GTVnd 加上淋巴引流区，并分别在GTV 和 GTVnd左右、前后方向和上下方向均外扩0.8 cm和3～5 cm，同时解剖屏障包括在内时，需适当调整。计划靶体积（PTV）为CTV外放0.5 cm。放疗剂量95%PTV：60～66 Gy/（30～33）次，2 Gy/次。放疗计划评估入组研究需要满足如下条件：PTV95%接受>100%处方量;要求双肺V20≤28%，两肺平均剂量≤15～17 Gy;脊髓最大剂量<45 Gy;心脏V40≤30%，V30≤40%，治疗计划经验证后开始实施治疗。

1.4化疗方法

（1）研究组：多西他赛注射液（江苏奥赛康药业有限公司，国药准字 H20064301，规格为每瓶 0.5 mL∶20 mg）75 mg/m2第1天静脉滴入，监测患者呼吸、脉搏、血压变化情况，使用多西他赛前一天给予口服地塞米松每日16 mg，Q12 h，分两次口服，持续3天;顺铂注射液，25 mg/m2第1～3天静脉滴入。（2）对照组：顺铂注射液（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字 H20040813，规格为每瓶 6 mL∶30 mg）25 mg/m2第1～3天静脉滴入;5氟尿嘧啶（天津金耀药业有限公司，国药准字 H12020959，规格为每瓶 10 mL∶0.25 g）500 mg/m2第1～5天持续静脉滴入。两组均为每4周一个化疗周期，第1周期放疗第1天进行，第2周期在第5周进行，化疗期间辅助止吐、护胃及扶正等治疗，在放疗结束后给予2～4周期巩固化疗。

1.5疗效评价标准

①治疗结束后3个月内接受食管平扫+增强CT 和（或）食管镜检查，以评价治疗效果，依据WHO实体瘤近期疗效相关标准[4]。完全缓解（CR）：患者治疗后病灶完全消失，且维持4周及以上;部分缓解（PR）：患者治疗后病灶缩小一半以上且维持4周及以上;稳定（SD）：患者治疗后病灶明显缩小，但缩小范围不足原病灶的一半;进展（PD）：患者治疗后出现新的病灶或原病灶增大四分之一以上。总有效率（RR）=（CR+PR）/总例数×100%。②放疗不良反应参照美国肿瘤放射治疗协作组制定的标准，化疗不良反应则参照 WHO 关于抗癌药物不良反应的分级标准[5]，共分为 0 ～ Ⅳ级。③两组患者随访时间均为3年，病例随访截至2019年6月31日，随访率100%。治疗后1～3 年采用门诊定期复查及电话随访方式，每3个月随访一次，计算1年、 3 年生存率及中位生存时间。

1.6统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行数据统计分析，计量资料以“中位数（最小值～最大值）”表示，组间比较采用秩和检验，计数资料以频数和百分数表示，两组患者治疗疗效比较采用χ2检验，并绘制KaplanMeier生存曲线来分析生存状况，生存率采取Logrank分析。檢验水准：α=0.05，双侧检验。

2結果

2.1疗效比较

两组患者同步放化疗结束后均完成了2～4周期的辅助化疗，两组近期疗效比较研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2生存率

研究组与对照组1年、3年生存率分别为78.72%和46.81%，65.96%和27.66%;研究组中位生存时间为28个月，显著高于对照组的18.3个月，差异有统计学意义（P<0.05）。见图1。

2.3不良反应

食管癌放化疗患者常见的不良反应主要为放射性食管炎、放射性肺炎、血液毒性、胃肠道反应等，两组不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3讨论

在中国食管癌90%以上为鳞状细胞癌，确诊时75%都失去手术机会，单纯放疗5年生存率仅10%[1]。局部复发及远处转移仍是治疗失败的主要原因[6]。调强适形放疗技术可通过维持靶区在三维空间形态上高度一致及高剂量的等剂量线面，使靶区获取充足剂量的照射，减少对机体其他组织器官的照射，最大可能地杀死肿瘤细胞，以保护邻近正常组织器官，在控制并发症发生率的基础上提高肿瘤局部控制率及局部照射剂量，从而提高治疗效果[7～10]。食管癌转移特点为跳跃性及微转移，淋巴结转移途径亦无明显规律，也难以确切地预测。根据食管癌淋巴结转移特点同步化疗也可起到预防远处转移作用，为患者争取治疗时间。多个前瞻性随机临床研究也证实了同步放化疗较单纯放疗可明显提高中晚期食管鳞癌的疗效，并且已成为中晚期食管癌的标准治疗方案[11～12]。同步放化疗的优点：放化疗之间具有协同作用，放疗可增强化疗药物的细胞毒性，化疗药物则可提高肿瘤细胞对放射治疗的敏感性，两者相互作用，从而增强对局部肿瘤的杀伤作用，避免了肿瘤细胞在放疗后的加速再增殖[13～14]。

我国食管癌以鳞状细胞癌居多，化疗应以铂类为基础。顺铂是第 1 代铂类化合物，属于金属络合物，具有较强的广谱抗癌作用，可作用于嘌呤和嘧啶碱基，抑制 DNA 的复制过程，高浓度时还可抑制RNA及蛋白质合成[15]。目前应用最广的抗嘧啶类药物为5氟尿嘧啶，为S期特异性药物，但其在体内转化为5氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中干扰蛋白合成，故对其他各期细胞也有作用，适宜缓慢而长时间用药，一般可静脉泵入或静脉滴注给药[16]。PF方案同步放化疗有明显放射增敏作用，是目前比较公认治疗食管癌同步放化疗基础方案，大量临床研究结果表明PF方案化疗同步放疗食管癌取得了显著疗效[11～12]，且有研究指出，在食管癌治疗应用PF方案同步放化疗中，2年复发率高达40%以上，主要与局部病灶未控制有关。由此认为PF方案无远期效果[17]。调强适形放疗的应用较常规放疗对局部控制率有所提高，但生存率仍低，且不能控制远处转移，所以望能找到更好的化疗方案，以提高局部控制率，降低远处转移率。

多西他赛（Docetaxel）是半合成紫杉醇类似物[18]，紫杉醇为高效细胞毒类抗肿瘤药物，抗微管抗肿瘤药物，能促进微管蛋白聚合速度且抑制解聚发生，抑制细胞有丝分裂，维持微管蛋白的稳定性。紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可使细胞中止于G2期和M期。多西他赛的细胞毒性是紫杉醇的 2～80倍，具有更强的抗肿瘤活性，紫杉醇易发生过敏反应和神经毒性，而多西他赛很少发生类似过敏反应，神经毒性的发生率亦较低，所以近年来多西他赛更多地应用于恶性肿瘤治疗中。大量研究表明在食管癌治疗中DP方案同步放化疗治疗效果优于PF方案，张歌萌等[19]采用随机单盲法将68例局部晚期食管癌患者分为两组，DP 方案组33例和 PF 方案组 35 例，两组均同时给予三维适形调强放疗，结果显示 DP方案组有效率为90.9%，1、2 年总生存率分别为 81.8%和48.5%，均高于PF方案组。赖国斌[20]的研究也证实了DP方案的优越性，随机分为研究组和对照组各31例，DP总有效率为 77.42%高于PF的 51.61%（P<0.05），1 年生存率两组比较差异无统计学意义，2 年生存率研究组高于对照组（P<0.05）。户国防[21]的类似研究所得结果与上述研究基本一致。由此可见DP方案较PF方案在食管癌治疗上更有优越性，患者获益。

本研究结果显示，研究组近期总有效率、1年和3年生存率高于对照组，中位生存时间亦显著高于对照组，而两组不良反应无显著差异。结果和大部分研究结论一致。因此，与PF方案对比，DP方案化疗同步调强适形放疗可提高患者近期疗效，显著提高1年、3年生存率，延中位生存时间，且毒副作用未见明显增加，值得推荐。但因其回顾性的本质仍存在潜在的选择性偏倚。多西他赛联合顺铂同步放化疗方案在非手术治疗的局部中晚期食管鳞癌患者中的疗效尚需要大样本的前瞻性研究来证实。

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（收稿日期：2020-04-02修回日期：2020-05-12）

（編辑：潘明志）