胸腺肽联合阿米卡星雾化给药治疗老年重症肺炎疗效及其对相关血清指标的影响

何梅英 张钦 林亚发

(海口市第四人民医院呼吸消化内科，海南 海口 571700)

重症肺炎是常见的危急重症，该病多因肺血管扩张、血管通透性增大、炎性因子浸润，肺泡腔内纤维蛋白、细胞、浆液集聚所致〔1〕。据相关流行病学统计表明〔1〕，65岁以上老年人重症肺炎罹患率为1.6%，75岁以上者罹病率扩张10倍左右，是除肿瘤及心血管病之外死亡率比较高的疾病。足量抗生素持续规律性治疗，配合营养调节等是既往重症肺炎的常规治疗方案，虽可一定程度抑制病原菌毒性、改善患者症状，但重症肺炎病情复杂多变，且随着抗菌药物滥用，细菌耐药问题日趋加重，单独应用抗菌药物治疗，疗效常很难达到预期。国内外有研究指出重症肺炎患者多合并免疫功能障碍，且由于老年群体多患有某些慢性消耗性疾病，机体免疫力低下这一现象在该类群体中表现尤为明显〔2〕，而机体抗感染功能下降进一步加剧患者全身性炎症反应，极易引发急性呼吸窘迫等严重并发症，故改善免疫功能、控制感染炎症对病情治疗具有重要意义。胸腺肽是由胸腺分泌的一种多肽类物质，属非特异性免疫增强剂，其可通过多种作用途径调节机体免疫功能平衡，对疾病转归具一定积极作用〔3〕。但目前临床尚无胸腺肽联合阿米卡星雾化给药治疗老年重症肺炎的报道，为此本文展开临床回顾性研究，探究其可能作用机制，以期为后续同类患者的治疗奠定实践基础。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析海口市第四人民医院2017年10月至2019年1月收治的126例重症肺炎患者的临床资料，患者均经临床病史、X线胸片或CT等检查同时确诊。纳入标准：①无合并严重心肝肾、造血系统和神经系统疾病者；②神志清楚，有自主呼吸，咳嗽反射存在，无排痰障碍；③对免疫抑制剂和阿米卡星无禁忌证者；④无合并严重免疫系统、血液系统疾病或恶性肿瘤者；⑤患者签署知情同意书，经医院医学伦理委员会同意。排除标准：①并发气胸或严重肺大疱、纵隔气肿等其他严重肺部疾病者；②因酗酒、吸毒和其他原因不能遵从治疗方案者；③合并其他重要器官严重感染者；④入组前1个月曾接受过中枢呼吸兴奋类药物治疗者；合并甲亢、嗜铬细胞瘤等可导致全身应激的疾病。按照治疗方案的差异将其分为治疗组(63例)与对照组(63例)。对照组中男38例、女25例；年龄58～82岁，平均为(69.24±8.96)岁；入院时急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ评分)21.70～25.96分，平均为(23.28±4.39)分。治疗组中男40例、女23例，年龄56～83岁，平均年龄为(70.33±9.72)岁；入院时APACHEⅡ评分21.18～25.87分，平均为(23.17±4.69)分。上述各项两组间差异均无统计学意义(P>0.05)，可继续进行研究。

1.2方法 入院后两组均接受常规治疗，包括吸痰、利尿、止咳平喘、持续低流量吸氧、维持水电解质平衡及静脉滴注阿昔洛韦(亚宝药业集团股份有限公司；国家准字：H20051111；规格：2ml/支)、头孢呋辛钠(齐鲁制药有限公司；国家准字：H20065722；规格：0.75 g/支)等药物抗感染(若过敏或不耐受可替换成其他同等药效强度的抗生素，且期间可根据药敏试验结果，改用最敏感抗生素治疗)。同时可依据患者病情变化给予对症支持治疗：出现严重憋喘，予以有创机械通气辅助呼吸；出现消化道出血，予以制酸药、止血药、消化道黏膜保护剂治疗；出现心肝肾等功能损伤，给予营养心肌、护肝、护肾等治疗；出现急性肾功能衰竭，则可施行血液净化治疗；出现中枢神经损伤，给予控制颅内压、营养神经等治疗。在此基础上，治疗组加用注射用胸腺肽(山东北大高科华泰制药有限公司；国药准字：H20003556；规格：5 mg/支)皮下注射治疗，1.6 mg/次，1 d/次；阿米卡星注射液(海南皇隆制药股份有限公司；国药准字H20046092；规格50 ml/125 g)雾化治疗，8 mg/kg，1次/d，雾化吸入器由北京创业医疗器械有限公司生产。两组治疗时间均为10 d。

1.3观察指标 ①相关血清指标：收集患者治疗前后的空腹外周静脉血，37℃水温孵育30 min，3 000 r/min离心10 min，取上清液-20℃保存待测，采用酶联免疫吸附试验检测血清中的SP蛋白(SP-D)、可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)、可溶性髓系细胞触发受体(sTREM)-1、肺部活化控制趋因子(PARCCCL)18水平。②应激激素指标：采用放射免疫法检测血清中去甲肾上腺素(NE)、皮质醇(Cor)、血管紧张素(Ang)Ⅰ、AngⅡ的含量，上述试剂盒均由上海哈灵生物科技有限公司提供。③细胞免疫功能指标：采用AQT90 FLEX免疫分析仪测定患者血清中T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+水平。④疗效判定标准〔4〕：以治疗后患者发热、咳嗽、肺部啰音、呼吸困难等临床症状显著减轻，胸腔X线检查显示肺部浸润阴影完全或大部分消散；有效：患儿发热、咳嗽、肺部啰音、呼吸困难等临床症状有所减轻，胸腔X线检查显示肺部浸润阴影有所消散；无效：患儿上述临床症状及胸腔X线检查无明显改善，甚至加重。总有效=显效+有效。⑤不良反应：观察并记录两组患者治疗期间出现纳差、恶心呕吐、过敏反应、肝功能异常、神经系统症状的例数。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组细胞免疫功能指标比较 治疗前两组CD3+、CD4+、CD8+比较无显著性差异(P>0.05)；治疗后两组CD3+、CD4+均出现显著升高，且治疗组显著高于对照组(P<0.01)；两组CD8+均出现显著降低，且治疗组显著低于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 两组细胞免疫功能指标比较

2.2两组相关血清指标比较 治疗前两组SP-D、suPAR、sTREM-1、PARCCCL18比较无显著性差异(P>0.05)；治疗后两组suPAR、sTREM-1均出现显著升高，且治疗组显著高于对照组(P<0.01)；两组PARCCCL18、SP-D均出现显著降低，且治疗组显著低于对照组(P<0.01)。见表2。

2.3两组应激激素指标比较 治疗前两组NE、Cor、AngⅠ、AngⅡ比较无显著性差异(P>0.05)；治疗后两组NE、Cor、AngⅠ、AngⅡ均出现显著降低，且治疗组显著低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 两组相关血清指标及应激激素指标比较

2.4两组临床疗效比较 治疗组总有效率较对照组显著升高(P<0.05)。见表3。

表3 两组临床疗效比较〔n(%),n=63〕

2.5两组不良反应比较 对照组出现5例纳差，3例恶心呕吐，1例过敏反应，2例肝功能异常，1例神经系统症状，不良反应发生率为19.05%，治疗组出现2例纳差，1例恶心呕吐，1例肝功能异常，未出现过敏和神经系统症状，不良反应发生率为6.35%，治疗组不良反应发生率明显低于对照组(χ2=4.58，P=0.03)，两组不良反应均经积极治疗得以缓解。

3 讨 论

肺炎是一种由微生物入侵、理化因素、免疫损伤、药物或过敏等因素引起终末气道、肺泡及肺间质炎症的呼吸道感染疾病。由于老年人相较青年群体而言，其机体呈生理性退化，呼吸道黏液分泌腺功能较弱，气管表面附着的纤毛数量较少且运动能力较差，整体的呼吸道屏障功能较差〔5〕，病原微生物极易入侵到气管造成肺部感染。老年肺炎早期临床表现缺乏特异性，易被其他症状所掩盖，加之该类群体随年龄增长机体免疫抵抗力逐渐下降，若未及时救治，肺部炎症反应可引起气道分泌物增多，进而影响肺部气体交换功能，出现咳嗽气喘、呼吸困难等症状，进一步发展可为重症肺炎。

目前对于重症肺炎的治疗多采用药物保守治疗，且据研究发现〔6〕，局部抗菌药物联合应用可明显提高药物疗效，故临床上多选取雾化吸入给药，以提高肺病变部药物浓度。阿米卡星是一种氨基糖类抗生素，该药可对多种耐药菌具有良好的抗菌效果，雾化吸入可直接将药物送达肺泡内，有效提高抗菌消炎疗效。但大量临床案例表明〔7，8〕，部分患者由于自身抵抗力弱、病原菌毒性强等因素，仍可出现病情加重，甚则导致全身多器官衰竭，危及生命。因此，如何提高重症肺炎治疗疗效已成为临床关注的热点和难点，而加入针对性抗炎药物及增强机体抵抗力药物可能是一个可行方法。胸腺肽是由胸腺分泌的一种多肽类物质，具有较强的抗菌活性和生物活性，可通过刺激周围血淋巴细胞有丝分裂来促进T淋巴细胞成熟，调节T淋巴细胞亚群比例，使其处于相对平衡状态，同时增强成熟T淋巴细胞对抗原刺激的反应，抑制特异性免疫细胞凋亡，从而提升患者总体免疫功能〔9〕。本研究结果显示，胸腺肽联合阿米卡星雾化给药治疗对老年重症肺炎患者免疫功能的改善效果更为显著，且治疗效果及安全性均明显高于合理足量广谱强力抗菌药物辅助各项支持疗法。

重症肺炎患者由于细菌内毒素的直接侵袭可激活大量炎性细胞，由此造成的炎症级联放大反应可造成远隔脏器的功能损伤，这就提示炎症标志物在重症肺炎发生、发展过程中扮演重要角色〔10〕。PARCCCL18主要由树突细胞和选择性活化的肺巨噬细胞产生〔11〕，能刺激肿瘤坏死因子-α及基质金属蛋白酶-2等炎症介质分泌、释放，并促进炎症细胞发生聚集与黏附，进一步加剧患者的肺部炎症反应。sTREM-1是一种反映炎症性疾病的重要生物标志物，近来研究发现其与细菌性肺炎患者严重程度及预后密切相关。sTREM-1由清除病原体的肺泡巨噬细胞选择性表达，当机体发生感染时被大量释放至血液中，其表达水平显著增加，可反映机体感染程度〔12〕。suPAR是尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)经蛋白酶水解后从细胞膜表面脱落的变异体，其昼夜水平稳定，不受饮食影响，可反映免疫系统的活化水平。唐智敏等〔13〕研究表明，suPAR不但能预测感染性疾病，还在细胞的黏附、迁移和渗出中起重要作用，故而可有效评估成人危重症及感染性疾病严重程度、不良预后。SP-D是一种重要的抗炎介质，主要由肺上皮细胞分泌，据有关临床报道显示〔14〕，SP-D水平与慢阻肺联合Ⅱ型呼衰患者病情的严重程度正相关。在慢性阻塞性肺疾病联合Ⅱ型呼衰患者体内，肺上皮细胞受损，使肺毛细血管通透性增高，抑制SP-D功能，从而使肺泡表面减张能力受损，最终影响患者肺部功能。本研究发现，该治疗方案可有效缓解患者肺部的炎症反应并改善其肺上皮细胞，有利于肺部功能的恢复。

病原菌感染所致全身炎症反应可直接引起应激反应发生，促使机体分解代谢能力大于合成代谢，以致蛋白质分解加速、机体免疫功能受抑，最终增加病情控制难度。多项基础研究报道显示〔15,16〕，重症肺炎患者持续存在的局部炎症往往引起患者体内多种内分泌激素的改变，且表达水平与病情严重程度一致，可实时反映临床治疗方案的有效性及可行性。基于此，本研究选取NE、Cor、AngⅠ、AngⅡ等应激激素进行检测，结果证实，经过治疗后两组患者应激激素含量均显著降低，且研究组的改善效果更佳，笔者考虑原因可能为：一方面与胸腺肽增强机体细胞免疫功能相关，另一方面与胸腺肽和阿米卡星共同抑制机体高炎症反应的作用相关。本研究受时间和人力的限制，所纳入样本有限，加之未对患者进行远期耐药性试验，可能对本研究结果可信度造成一定影响，此为不足之处，有待进一步完善。